パーキンソン病におけるレボドパ誘発性ジスキネシアを治療するためのデキストロメトルファン/キニジンの試験

背景：非パミン作動性経路は、パーキンソン病（PD）におけるレボドパ誘発性ジスキネシアを治療するための潜在的な標的を表しています。このパイロットスタディ（NCT01767129）は、SIGMA-1受容体アゴン化物およびグルタミン酸作動性/モノアミン作動性変調器の安全性/有効性、デキストロメソルファンとキニジンの安全性/有効性を調べました（急速なデキストロメソルファン代謝を阻害するため）。 方法：PD患者は、2週間の2週間の二重盲検クロスオーバー治療期間で、デキストロメトルファン/キニジン（1日2回45 mg/10 mg）/プラセボに無作為化され、2週間のウォッシュアウトを介入しました。14日後、2時間の静脈内レボドパ注入が投与されました。患者の検査は、患者が「オフ」に戻るまで、注入前（「オフ」状態）とその後30分ごとにビデオ録画されました。主要エンドポイントは、統一されたジスキネシア評価スケールパート3エリアアンダーカーブスコア（ブラインドエキスパートの評価）によって測定された注入中のジスキネシアの増加でした。その他のエンドポイントには、他のDyskinesia/運動評価、臨床変化のグローバルな測定、および有害イベントが含まれます。 結果：合計13人の患者が無作為化され、研究を完了しました（有効性評価可能な集団）。ジスキネシアの過激性は、注入中のプラセボよりもデキストロメトルファン/キニジンでは不可能に低くなりました（面積アンダーカーブ966.5対1048.8; P = .191 [有効性評価患者]）、および普及したポストコロトコルポストポテコル患者（豊富な患者）のポストホック感度分析では有効性が低くなりました。注入開始からFusion完了後の4時間まで測定した場合（エリアアンダーカーブ1585.0対1911.3; p = .024）。平均ピークジスキネジアは、注入スタートから「オフ」に戻るまで大幅に減少しました（13.3対14.9; p = .018 [有効性評価患者]）。合計9人の患者が、ジスキネシアをデキストロメトルファン/キニジンとプラセボの1患者で「大幅に/非常に改善した」と評価しました。Dextromethorphan/QuinidineはPDモータースコアを悪化させず、一般的には忍容性が高く、より頻繁な有害事象と関連していました。 結論：この研究は、PDのレボドパ誘発性ジスキネジアを治療するためのDextromethorphan/Quinidineによる臨床的利益の予備的な証拠を提供します。これらの初期の発見を裏付けるためには、治療期間が長くなる大規模な研究が必要です。©2017 International Parkinson and Movement Disersion Society。

BACKGROUND: Nondopaminergic pathways represent potential targets to treat levodopa-induced dyskinesia in Parkinson's disease (PD). This pilot-study (NCT01767129) examined the safety/efficacy of the sigma-1 receptor-agonist and glutamatergic/monoaminergic modulator, dextromethorphan plus quinidine (to inhibit rapid dextromethorphan metabolism), for treating levodopa-induced dyskinesia. METHODS: PD patients were randomized to dextromethorphan/quinidine (45 mg/10 mg twice daily)/placebo in two 2-week double-blind, crossover treatment periods, with intervening 2-week washout. After 14 days, a 2-hour intravenous levodopa-infusion was administered. Patient examinations were videotaped before infusion ("off" state) and every 30 minutes during and afterwards until patients returned to "off." The primary endpoint was dyskinesia-severity during infusion measured by Unified Dyskinesia Rating Scale part 3 area-under-curve scores (blinded expert rated). Additional endpoints included other dyskinesia/motor assessments, global measures of clinical-change, and adverse-events. RESULTS: A total of 13 patients were randomized and completed the study (efficacy-evaluable population). Dyskinesia-severity was nonsignificantly lower with dextromethorphan/quinidine than placebo during infusion (area-under-curve 966.5 vs 1048.8; P = .191 [efficacy-evaluable patients]), and significantly lower in a post-hoc sensitivity analysis of the per-protocol-population (efficacy-evaluable patients with ≥ 80% study-drug-compliance, n = 12) when measured from infusion start to 4-hours post-infusion completion (area-under-curve 1585.0 vs 1911.3; P = .024). Mean peak dyskinesia decreased significantly from infusion-start to return to "off" (13.3 vs 14.9; P = .018 [efficacy-evaluable patients]). A total of 9 patients rated dyskinesia "much/very much improved" on dextromethorphan/quinidine versus 1-patient on placebo. Dextromethorphan/quinidine did not worsen PD-motor scores, was generally well tolerated, and was associated with more frequent adverse events. CONCLUSION: This study provides preliminary evidence of clinical benefit with dextromethorphan/quinidine for treating levodopa-induced dyskinesia in PD. Larger studies with a longer treatment duration need to corroborate these early findings. © 2017 International Parkinson and Movement Disorder Society.