メトホルミンはアラルミンHMGB1に直接結合し、その炎症性活性を阻害します

メトホルミンは、2型糖尿病の治療における第一選択薬です。その低血糖効果に加えて、メトホルミンは抗炎症機能を持っていますが、この活性を促進する正確なメカニズムは不明のままです。High Mobility Group Box 1（HMGB1）は、壊死細胞から放出され、サイトカイン様活性によって炎症反応を誘導するアラルミンであるため、抗炎症療法の標的です。ここでは、HMGB1を、ビオチン化メトホルミン類似体を使用した親和性精製により、新規のメトホルミン結合タンパク質であると特定しました。HMGB1のC末端酸性尾部に直接結合したメトホルミン。in vitroおよびin vivoの両方で、メトホルミンは、酸性尾を欠くHMGB1によっては誘導されないが、フルレングスのHMGB1によって誘発される炎症反応を阻害しました。損傷細胞から放出されたHMGB1が初期損傷を悪化させるアセトアミノフェン誘発急性肝臓損傷モデルでは、メトホルミンが肝臓損傷を効果的に減少させ、細胞外HMGB1が抗HMGB1-中neut抗体によってブロックされた場合、追加の阻害効果がありませんでした。要約すると、メトホルミンがHMGB1の細胞外活性を阻害することにより炎症を抑制することを初めて報告します。HMGB1は炎症において主要な役割を果たすため、我々の結果は、HMGB1誘発性炎症を管理する新しい方法を示唆しています。

Metformin is the first-line drug in the treatment of type 2 diabetes. In addition to its hypoglycemic effect, metformin has an anti-inflammatory function, but the precise mechanism promoting this activity remains unclear. High mobility group box 1 (HMGB1) is an alarmin that is released from necrotic cells and induces inflammatory responses by its cytokine-like activity and is, therefore, a target of anti-inflammatory therapies. Here we identified HMGB1 as a novel metformin-binding protein by affinity purification using a biotinylated metformin analogue. Metformin directly bound to the C-terminal acidic tail of HMGB1. Both in vitro and in vivo, metformin inhibited inflammatory responses induced by full-length HMGB1 but not by HMGB1 lacking the acidic tail. In an acetaminophen-induced acute liver injury model in which HMGB1 released from injured cells exacerbates the initial injury, metformin effectively reduced liver injury and had no additional inhibitory effects when the extracellular HMGB1 was blocked by anti-HMGB1-neutralizing antibody. In summary, we report for the first time that metformin suppresses inflammation by inhibiting the extracellular activity of HMGB1. Because HMGB1 plays a major role in inflammation, our results suggest possible new ways to manage HMGB1-induced inflammation.