腸の透過エンハンサーとしてのフェニルピペラジン誘導体の構造機能分析

目的：高分子治療薬の経口投与を防ぐ主要な障害は、腸上皮を越えて血流への吸収不良です。この障壁を越えて輸送を改善する戦略の1つは、化学浸透エンハンサーの使用です。透過促進の可能性を秘めたいくつかの分子ファミリーは、ピペラジンを含む以前に特定されています。特に、1-フェニルピペラジンは、同様に効果的な分子と比較して、細胞毒性を最小限に抑えながら、過去系輸送を促進することが示されています。1-フェニルピペラジンの化学が腸の透過エンハンサーとしての有用性にどのように影響するかをよりよく理解するために、この研究では、1-フェニルピペラジンの13の誘導体の小さなライブラリを調べました。 方法：13フェニルピペラジン化合物の有効性と細胞毒性は、腸上皮のCACO-2モデルで評価されました。有効性は、傍細胞拡散マーカーカルセイン、ならびにCACO-2単層の免疫染色と共焦点イメージングを使用して測定されました。 結果：13の誘導体のうち、2つは100倍以上の蛍光マーカーカルセインの透過性を高めました。フェニル環のヒドロキシルまたは一次アミン置換は毒性を有意に増加させることがわかったが、脂肪族の置換により、1-フェニルピペラジンに匹敵する有効性と毒性プロファイルが生じることがわかった。 結論：1-メチル-4-フェニルピペラジンと1-（4-メチルフェニル）ピペラジンを含むいくつかの強力な誘導体は、1-フェニルピペラジンよりも低い毒性を示し、将来の用途での約束を示唆しています。

PURPOSE: A major obstacle preventing oral administration of macromolecular therapeutics is poor absorption across the intestinal epithelium into the bloodstream. One strategy to improve transport across this barrier is the use of chemical permeation enhancers. Several molecular families with permeation enhancing potential have been identified previously, including piperazines. In particular, 1-phenylpiperazine has been shown to enhance transepithelial transport with minimal cytotoxicity compared to similarly effective molecules. To better understand how the chemistry of 1-phenylpiperazine affects its utility as an intestinal permeation enhancer, this study examined a small library of 13 derivatives of 1-phenylpiperazine. METHODS: The efficacy and cytotoxicity of 13 phenylpiperazine compounds were assessed in a Caco-2 model of the intestinal epithelium. Efficacy was measured using the paracellular diffusion marker calcein as well as by immunostaining and confocal imaging of Caco-2 monolayers. RESULTS: Of the 13 derivatives, two enhanced the permeability of the fluorescent marker calcein over 100-fold. It was found that hydroxyl or primary amine substitutions on the phenyl ring significantly increased toxicity, while aliphatic substitutions resulted in efficacy and toxicity profiles comparable to 1-phenylpiperazine. CONCLUSIONS: Several potent derivatives, including 1-methyl-4-phenylpiperazine and 1-(4-methylphenyl)piperazine, displayed lower toxicity than 1-phenylpiperazine, suggesting promise in future applications.