早期臨床試験におけるQTC延長の堅牢な評価を可能にする

2005年のHarmonization（ICH）E14ガイドラインに関する国際会議（ICH）ガイドラインの実施以来、規制当局は、長期にわたるQTC間隔によって顕在化した遅延心臓再分極に対する治験薬の効果を評価するための「徹底的なQTC」（TQT）研究を必要としています。しかし、TQTの研究は、費用効果が低いため、ますます不利に見えるようになっています。数人の研究者は、早期発達における堅牢な薬物濃度-QTC（CONC-QTC）モデリング評価が、ほとんどの場合、その後のTQT研究の必要性を明らかにするべきであると指摘しています。2015年12月、ICHは、規制上の決定のためのCONC-QTCモデリングの使用をサポートする「E14 Q＆AS（R3）」文書をリリースしました。この記事では、典型的なヒューマンの最初のクロスオーバーの単一昇順臨床薬理学試験のための2つの一般的なCONC-QTC評価方法の簡単な改善を提案します。この改善は、そのような試験で遭遇した被験者内相関パターンを定期的に遭遇する（そして予想される）レバレバルを活用することによって達成されます。シミュレーション研究の結果とともに、単一の上昇用量および対応するTQT試験を含む実際の例は、提案された方法の強力なパフォーマンスを示しています。改善されたCONC-QTC評価により、早期臨床開発における非常に信頼性の高いGO/NO-GOの決定がさらに可能になり、その後のTQT研究が規制当局による免除をサポートする結果が得られます。

Since the implementation of the International Conference on Harmonization (ICH) E14 guideline in 2005, regulators have required a "thorough QTc" (TQT) study for evaluating the effects of investigational drugs on delayed cardiac repolarization as manifested by a prolonged QTc interval. However, TQT studies have increasingly been viewed unfavorably because of their low cost effectiveness. Several researchers have noted that a robust drug concentration-QTc (conc-QTc) modeling assessment in early phase development should, in most cases, obviate the need for a subsequent TQT study. In December 2015, ICH released an "E14 Q&As (R3)" document supporting the use of conc-QTc modeling for regulatory decisions. In this article, we propose a simple improvement of two popular conc-QTc assessment methods for typical first-in-human crossover-like single ascending dose clinical pharmacology trials. The improvement is achieved, in part, by leveraging routinely encountered (and expected) intrasubject correlation patterns encountered in such trials. A real example involving a single ascending dose and corresponding TQT trial, along with results from a simulation study, illustrate the strong performance of the proposed method. The improved conc-QTc assessment will further enable highly reliable go/no-go decisions in early phase clinical development and deliver results that support subsequent TQT study waivers by regulators.