CLCチャネルとトランスポーター：構造、生理学的機能、およびヒト塩化物チャネル障害における影響

1990年代の初めにCLCタンパク質が発見されたことは、Cl輸送研究分野の開発にとって重要でした。CLCは、細胞膜を横切るCl-イオンの電圧依存性輸送を媒介するタンパク質の大きなファミリーを形成します。それらは、ほとんどすべての生物の細胞の血漿および細胞内膜の両方で発現しています。CLCタンパク質は膜貫通二量体を形成し、各モノマーが独立したイオンコンダクタンスを示します。真核生物メンバーは、輸送変調に関与する2つのCBSドメインを含む大きな細胞質ドメインも所有しています。CLCタンパク質は、CL-チャネルまたはCl-/H+交換器のいずれかとして機能しますが、すべてのCLCタンパク質は同じ基本アーキテクチャを共有しています。CLCチャネルには2つのゲーティングメカニズムがあります。比較的よく研究された高速ゲーティングメカニズムと、定義が不十分なゆっくりとゲーティングメカニズムです。CLCは、骨格筋における安静膜電位の調節、腎臓におけるトランセピセリアルCl-再吸収の促進、結合CL-/H+交換メカニズムを介した細胞内コンパートメントのpHおよびCl濃度の制御など、広範囲の生理学的プロセスに関与しています。いくつかの遺伝性疾患は、ミオトニア先天性、バルター症候群（タイプ3および4）、デント病、骨術、網膜変性、リソソーム貯蔵疾患を含むC1C遺伝子変異に起因します。このレビューでは、CLC構造、ゲーティング、生理学的機能の一般的な機能（既知または疑わしい）をまとめたものです。また、いくつかのヒト遺伝障害の病態生理に直接関与している哺乳類CLCの生物物理学的特性、または動物モデルに興味深い表現型を誘導する生物物理学的特性についても説明します。

The discovery of ClC proteins at the beginning of the 1990s was important for the development of the Cl- transport research field. ClCs form a large family of proteins that mediate voltage-dependent transport of Cl- ions across cell membranes. They are expressed in both plasma and intracellular membranes of cells from almost all living organisms. ClC proteins form transmembrane dimers, in which each monomer displays independent ion conductance. Eukaryotic members also possess a large cytoplasmic domain containing two CBS domains, which are involved in transport modulation. ClC proteins function as either Cl- channels or Cl-/H+ exchangers, although all ClC proteins share the same basic architecture. ClC channels have two gating mechanisms: a relatively well-studied fast gating mechanism, and a slow gating mechanism, which is poorly defined. ClCs are involved in a wide range of physiological processes, including regulation of resting membrane potential in skeletal muscle, facilitation of transepithelial Cl- reabsorption in kidneys, and control of pH and Cl- concentration in intracellular compartments through coupled Cl-/H+ exchange mechanisms. Several inherited diseases result from C1C gene mutations, including myotonia congenita, Bartter's syndrome (types 3 and 4), Dent's disease, osteopetrosis, retinal degeneration, and lysosomal storage diseases. This review summarizes general features, known or suspected, of ClC structure, gating and physiological functions. We also discuss biophysical properties of mammalian ClCs that are directly involved in the pathophysiology of several human inherited disorders, or that induce interesting phenotypes in animal models.