イトラコナゾールCIS-ジアステレオ異性体は、アリール炭化水素受容体AHRおよび妊娠X受容体PXRを活性化し、ヒト細胞株およびヒト肝細胞にCYP1A1を誘導します

トリアゾール抗マイコチックイトラコナゾールには、その構造に3つのキラルセンターが含まれています。したがって、8つの立体異性体を形成します。イトラコナゾールの市販の準備は、4つのシスダイアステレオ異性体の混合物です。キラル薬の有効性、悪影響、毒性が立体特異的である可能性があるという多くの証拠があります。したがって、イトラコナゾールの4つの純粋なシスエステレオ異性体を調製し、異種受容器アリール炭化水素受容体AHRおよび妊娠X受容体PXRの転写活性に対する影響を調査しました。遺伝子レポーターアッセイは、イトラコナゾールがAHRとPXRの両方を用量依存的に活性化し、AHRの活性化がPXRの活性化を活性化することを示しました。イトラコナゾールジアステレオ異性体は、電気能力シフトアッセイで示されているように、AHRとPXRをDNA結合型に変換しました。シトクロムP450 CYP1A1 mRNAおよびタンパク質は、ヒト肝腫細胞HEPG2、ヒト皮膚細胞HACAT、および一次ヒト肝細胞におけるイトラコナゾールジアステレオ異性体によって誘導されました。ヒト腸のLS180細胞におけるCYP3A4の発現は、イトラコナゾールの影響を受けませんでしたが、ヒト肝細胞におけるCYP3A4のダウンレギュレーションが観察されました。集合的に、イトラコナゾールはAHRとPXRの二重活性化因子であり、異種受容器の標的遺伝子に異なる効果をもたらすことを示します。エナンチオ特異的パターンは、AHRの遺伝子レポーターアッセイでのみ観察されました。ここに示されているデータは、毒物学的および臨床的に重要である可能性があります。

Triazole antimycotic itraconazole contains in its structure three chiral centres; therefore, it forms eight stereoisomers. Commercial preparations of itraconazole are a mixture of four cis-diastereoisomers. There is much evidence that efficacy, adverse effects, and toxicity of chiral drugs may be stereospecific. Therefore, we have prepared 4 pure cis-diastereoisomers of itraconazole and investigated their effects on transcriptional activities of xenoreceptors aryl hydrocarbon receptor AhR and pregnane X receptor PXR. Gene reporter assays showed that itraconazole dose-dependently activated both AhR and PXR, and the activation of AhR but not of PXR was enantiospecific. Itraconazole diastereoisomers transformed AhR and PXR into their DNA-binding forms, as demonstrated by electromobility shift assays. Cytochrome P450 CYP1A1 mRNA and protein were induced by itraconazole diastereoisomers in human hepatoma cells HepG2, human skin cells HaCaT, and in primary human hepatocytes. The expression of CYP3A4 in human intestinal LS180 cells was not influenced by itraconazole, but we observed downregulation of CYP3A4 in human hepatocytes. Collectively, we show that itraconazole is a dual activator of AhR and PXR, with differential effects on the target genes for xenoreceptors. The enantiospecific pattern was observed only in gene reporter assays for AhR. The data presented here might be of toxicological and clinical importance.