葉酸サイクル酵素MTHFD1Lは、肝細胞癌の代謝上の利点を付与します

癌細胞は、迅速な細胞分裂を維持する高分子と抗酸化物質を提供するグルコースとグルタミンを優先的に利用します。癌の代謝再プログラミングは、これらの栄養素の最大生産をサポートする解糖速度の増加を促進します。葉酸サイクルは、テトラヒドロ葉酸と細胞質およびミトコンドリアコンパートメントにおけるその誘導体との間の炭素単位の移動を通じて、ヌクレオチド、メチオニン、抗酸化NADPHなどの細胞成長に不可欠な他の代謝物を生成します。ここでは、がんモデルとして肝細胞癌（HCC）を使用して、葉酸の離脱時に成長率の低下が観察されました。葉酸サイクルの酵素であるメチレンテトラヒドロ葉酸デヒドロゲナーゼ1様（MTHFD1L）が、がんの成長を支援する上で重要な役割を果たすことがわかりました。MTHFD1Lは、レドックス恒常性のマスターレギュレーターであるNRF2によって転写的に活性化されると判断しました。私たちの観察結果はさらに、MTHFD1LがNADPHの産生と蓄積に寄与し、癌細胞の酸化ストレスと戦うのに十分なレベルに寄与していることを示唆しています。MTHFD1Lノックダウンを介した酸化ストレスの上昇、または抗酸化剤薬物であるメトトレキサートの使用は、HCCの標的療法であるソラフェニブに癌細胞を感作します。まとめると、我々の研究では、葉酸サイクルのMTHFD1Lは、治療的標的化の可能性を秘めた癌細胞の重要な代謝経路として特定しています。

Cancer cells preferentially utilize glucose and glutamine, which provide macromolecules and antioxidants that sustain rapid cell division. Metabolic reprogramming in cancer drives an increased glycolytic rate that supports maximal production of these nutrients. The folate cycle, through transfer of a carbon unit between tetrahydrofolate and its derivatives in the cytoplasmic and mitochondrial compartments, produces other metabolites that are essential for cell growth, including nucleotides, methionine, and the antioxidant NADPH. Here, using hepatocellular carcinoma (HCC) as a cancer model, we have observed a reduction in growth rate upon withdrawal of folate. We found that an enzyme in the folate cycle, methylenetetrahydrofolate dehydrogenase 1-like (MTHFD1L), plays an essential role in support of cancer growth. We determined that MTHFD1L is transcriptionally activated by NRF2, a master regulator of redox homeostasis. Our observations further suggest that MTHFD1L contributes to the production and accumulation of NADPH to levels that are sufficient to combat oxidative stress in cancer cells. The elevation of oxidative stress through MTHFD1L knockdown or the use of methotrexate, an antifolate drug, sensitizes cancer cells to sorafenib, a targeted therapy for HCC. Taken together, our study identifies MTHFD1L in the folate cycle as an important metabolic pathway in cancer cells with the potential for therapeutic targeting.