ベータ2アドレナリン受容体アゴニストは、糖尿病性腎および心血管合併症におけるマクロファージ活性化の新しい調節因子です

マクロファージの活性化は糖尿病で増加し、血管合併症の発症と進行と相関しています。マクロファージの活性化を阻害する可能性のある薬物を特定するために、細胞ベースのアッセイを開発し、抗炎症効果のために1,040の化合物ライブラリーをスクリーニングしました。ベータ2アドレナリン受容体（β2AR）アゴニストは、ラット骨髄マクロファージにおけるホルボール脂肪酸酢酸誘導腫瘍壊死因子-α産生の最も強力な阻害剤として同定されました。ストレプトゾトシン誘発性糖尿病ラットから分離された末梢血単核細胞では、β2ARアゴニストが糖尿病誘発性腫瘍壊死因子-α産生を阻害しました。基礎となるメカニズムを明確にするために、THP-1細胞と骨髄マクロファージは高グルコースにさらされました。高グルコースは、NF-κB活性化の負の調節因子であるβ-アレスチン2を減少させ、IκBαとの相互作用を減少させました。これにより、IκBαのリン酸化とNF-κBの活性化が強化されました。β2ARアゴニストは、β-アレスチン2とIκBαとの相互作用を促進し、NF-κBのダウンレギュレーションにつながりました。β-Arrestin2に特異的なsiRNAは、NF-κB活性化と炎症性サイトカイン産生のβ2ARアゴニスト媒介阻害を逆転させました。12週間のβ2ARアゴニストによるZucker糖尿病性脂肪ラットの治療は、単球の活性化と、腎臓および心臓の炎症誘発性および線維化促進反応を減衰させました。したがって、β2ARアゴニストは、糖尿病性腎および心血管合併症に対する保護効果をもたらす可能性があります。

Macrophage activation is increased in diabetes and correlated with the onset and progression of vascular complications. To identify drugs that could inhibit macrophage activation, we developed a cell-based assay and screened a 1,040 compound library for anti-inflammatory effects. Beta2-adrenergic receptor (β2AR) agonists were identified as the most potent inhibitors of phorbol myristate acetate-induced tumor necrosis factor-α production in rat bone marrow macrophages. In peripheral blood mononuclear cells isolated from streptozotocin-induced diabetic rats, β2AR agonists inhibited diabetes-induced tumor necrosis factor-α production, which was prevented by co-treatment with a selective β2AR blocker. To clarify the underlying mechanisms, THP-1 cells and bone marrow macrophages were exposed to high glucose. High glucose reduced β-arrestin2, a negative regulator of NF-κB activation, and its interaction with IκBα. This subsequently enhanced phosphorylation of IκBα and activation of NF-κB. The β2AR agonists enhanced β-arrestin2 and its interaction with IκBα, leading to downregulation of NF-κB. A siRNA specific for β-arrestin2 reversed β2AR agonist-mediated inhibition of NF-κB activation and inflammatory cytokine production. Treatment of Zucker diabetic fatty rats with a β2AR agonist for 12 weeks attenuated monocyte activation as well as pro-inflammatory and pro-fibrotic responses in the kidneys and heart. Thus, β2AR agonists might have protective effects against diabetic renal and cardiovascular complications.