低親和性の抗IGE抗体で表面結合IgEを標的化することにより、アレルギー反応をブロックする

アレルギー障害は現在、世界的な公衆衛生の主要な問題になっていますが、効果的な治療オプションは限られたままです。10-6〜10-8 mの範囲の解離定数を持つ低親和性抗ヒトIgE ABSを介してアレルギーエフェクター細胞の表面結合IgEを標的とすることにより、アレルギー反応性をブロックする新しいアプローチを報告します。これらの低親和性抗IGE mAbは、好塩基球上のCD203C発現を弱くアップレギュレートするにもかかわらず、高濃度でさえアナフィラキシー脱顆粒を引き起こすことなく、細胞表面結合IgEに結合することを実証しました。これは、低濃度でアナフィラキシー脱顆粒を引き起こす高親和性抗IGEマブとは対照的です。代わりに、低親和性抗IGE MABは、アナフィラキシー脱顆粒を示すヒトピーナッツおよび猫アレルギーのIgE媒介性好塩基球CD63誘導を深くブロックします。ピーナッツ、キャット、およびダンシル特異的IgEを介した受動的皮膚アナフィラキシーを抑制します。そして、ヒトFCεRIαトランスジェニックマウスモデルにおけるダンシルIgEを介した全身性アナフィラキシーを減衰させます。機構的研究により、低親和性の抗IGE mAbによるアレルギー反応遮断の能力は、ヒトの好塩基球およびFcεRIαトランスジェニックマウス骨骨骨由来マスト細胞の表面IgEおよびFCεRIレベルをIgE/FCεRI複合体の駆動を介してダウンレギュレートする能力と相関していることが明らかになりました。私たちの研究は、低親和性の抗IGE ABSを使用した表面結合IgEの標的化がアレルギー反応性を抑制しながら優れた安全性プロファイルを示し、低親和性の抗IGE mAbの使用がIgE媒介アレルギー疾患の新しい治療アプローチとして有望であることを示していることを示しています。

Allergic disorders have now become a major worldwide public health issue, but the effective treatment options remain limited. We report a novel approach to block allergic reactivity by targeting the surface-bound IgE of the allergic effector cells via low-affinity anti-human IgE Abs with dissociation constants in the 10-6 to 10-8 M range. We demonstrated that these low-affinity anti-IgE mAbs bind to the cell surface-bound IgE without triggering anaphylactic degranulation even at high concentration, albeit they would weakly upregulate CD203c expression on basophils. This is in contrast to the high-affinity anti-IgE mAbs that trigger anaphylactic degranulation at low concentration. Instead, the low-affinity anti-IgE mAbs profoundly block human peanut- and cat-allergic IgE-mediated basophil CD63 induction indicative of anaphylactic degranulation; suppress peanut-, cat-, and dansyl-specific IgE-mediated passive cutaneous anaphylaxis; and attenuate dansyl IgE-mediated systemic anaphylaxis in human FcεRIα transgenic mouse model. Mechanistic studies reveal that the ability of allergic reaction blockade by the low-affinity anti-IgE mAbs was correlated with their capacity to downregulate the surface IgE and FcεRI level on human basophils and the human FcεRIα transgenic mouse bone marrow-derived mast cells via driving internalization of the IgE/FcεRI complex. Our studies demonstrate that targeting surface-bound IgE with low-affinity anti-IgE Abs is capable of suppressing allergic reactivity while displaying an excellent safety profile, indicating that use of low-affinity anti-IgE mAbs holds promise as a novel therapeutic approach for IgE-mediated allergic diseases.