ヒストン脱アセチルゼ阻害は、遺伝子プロモーター領域でのヒストンアセチル化を調節し、体経膜吸虫のゲノム全体の遺伝子転写に影響を与えます

背景：住血吸虫症は、世界中で何億人もの人々に感染する寄生性疾患です。治療は、住血吸虫属を殺す単一の薬物プラジカンテルに依存します。大人の段階でのみ寄生虫。トリコスタチンA（TSA）などのHDAC阻害剤（HDACI）は、in vitroで寄生虫死亡率を誘導します（住血吸虫と成体ワーム）が、寄生虫に対するヒストン高アセチル化の下流効果は不明です。 方法論/主要な所見：in vitroでの成体ワームのTSA治療H3K9ACおよびH3K14ACでのヒストンアセチル化は、転写活性化マークであり、無関係な転写抑制マークH3K27ME3に影響を与えません。3つの異なる時点での住血吸虫遺伝子発現に対するTSA HDACIの効果を調査し、トランスクリプトームプロファイルに顕著なゲノム全体の変化を見つけました。遺伝子転写活性は、遺伝子プロモーター領域でのクロマチンアセチル化マークの変化と相関していた。さらに、発現データと住血吸虫のChIP-seqパブリックデータを組み合わせることで、プロモーター領域でH3K4ME3マークを有する遺伝子を次々に発現した遺伝子が、転写のダウンレギュレーションを示したマークのないマークと比較して、HDACI処理時に転写活性化を示したことがわかりました。。罹患した遺伝子はDNA複製プロセスのために濃縮されており、それらのほとんどはアップレギュレートされています。反応性酸素種の蓄積の減少に関与するタンパク質をコードする22の遺伝子のうち20がダウンレギュレートされました。PRC2複合体からのSmeedを含む、ヒストンリーダーモチーフを使用してタンパク質をコードする数十の遺伝子が変更されました。SMEZH2メチルトランスフェラーゼPRC2成分を新しいEZH2阻害剤（GSK343）と標的とし、TSAとの相乗効果を示し、住血吸虫の死亡率が大幅に増加しました。 結論/重要性：ゲノム全体の遺伝子発現分析は、影響を受けた重要な経路と細胞機能を特定し、TSA HDACIの住血吸虫効果を説明する可能性があります。S. mansoniのエピジェネティックプログラムの調節に関与する数十のヒストンリーダー遺伝子の発現の変化は、可能な新規住血吸虫型標的を探すための出発点として使用できます。

BACKGROUND: Schistosomiasis is a parasitic disease infecting hundreds of millions of people worldwide. Treatment depends on a single drug, praziquantel, which kills the Schistosoma spp. parasite only at the adult stage. HDAC inhibitors (HDACi) such as Trichostatin A (TSA) induce parasite mortality in vitro (schistosomula and adult worms), however the downstream effects of histone hyperacetylation on the parasite are not known. METHODOLOGY/PRINCIPAL FINDINGS: TSA treatment of adult worms in vitro increased histone acetylation at H3K9ac and H3K14ac, which are transcription activation marks, not affecting the unrelated transcription repression mark H3K27me3. We investigated the effect of TSA HDACi on schistosomula gene expression at three different time points, finding a marked genome-wide change in the transcriptome profile. Gene transcription activity was correlated with changes on the chromatin acetylation mark at gene promoter regions. Moreover, combining expression data with ChIP-Seq public data for schistosomula, we found that differentially expressed genes having the H3K4me3 mark at their promoter region in general showed transcription activation upon HDACi treatment, compared with those without the mark, which showed transcription down-regulation. Affected genes are enriched for DNA replication processes, most of them being up-regulated. Twenty out of 22 genes encoding proteins involved in reducing reactive oxygen species accumulation were down-regulated. Dozens of genes encoding proteins with histone reader motifs were changed, including SmEED from the PRC2 complex. We targeted SmEZH2 methyltransferase PRC2 component with a new EZH2 inhibitor (GSK343) and showed a synergistic effect with TSA, significantly increasing schistosomula mortality. CONCLUSIONS/SIGNIFICANCE: Genome-wide gene expression analyses have identified important pathways and cellular functions that were affected and may explain the schistosomicidal effect of TSA HDACi. The change in expression of dozens of histone reader genes involved in regulation of the epigenetic program in S. mansoni can be used as a starting point to look for possible novel schistosomicidal targets.