下肢静脈と慢性静脈疾患のリモデリングにおけるマトリックスメタロプロテイナーゼ

下肢の静脈には、下肢の高い静脈静水圧に耐え、心臓に向かってデオキシゲン化した血液の一方向の動きを可能にするために、効率的な壁、収縮性血管平滑筋（VSM）、および有能なバルブが装備されています。静脈壁の構造と機能は、マトリックスメタロプロテイナーゼ（MMP）によって部分的に調節されています。MMPは、線維芽細胞、VSM、白血球を含む静脈壁の異なる細胞によって非アクティブなプロMMPとして分泌される亜鉛依存性エンドペプチダーゼです。Pro-MMPは、他のMMP、プロテイナーゼ、および他の内因性および外因性の活性化因子によって活性化されます。MMPは、コラーゲンやエラスチンを含むさまざまな細胞外マトリックス（ECM）タンパク質を分解し、内皮を介した拡張、VSM細胞の移動、増殖、およびVSMのCa2+シグナル伝達と抑制の調節を含む他の細胞プロセスに影響を与える可能性があります。下肢静脈静水圧の増加は、低酸素誘導性因子や細胞外マトリックスメタロプロテイナーゼ誘導因子などの他のMMP誘導因子を増加させ、MMP発現/活性、ECMタンパク質分解、静脈壁緩和、静脈拡張を増加させると考えられています。静脈壁の炎症と白血球浸潤は、MMPの追加の増加を引き起こし、さらに静脈壁拡張とバルブ分解を引き起こし、慢性静脈疾患と静脈瘤（VV）を引き起こす可能性があります。VVは、しばしば静脈壁の拡張と拷問、無能な静脈弁、および静脈還流として提示されます。VVSの異なる領域は、MMPレベル/活動が高く、ECMが少ない、または不活性なMMPおよび豊富なECMを持つ肥大領域と比較して、萎縮領域を示す萎縮領域を持つ異なるMMPレベルとECMタンパク質を示します。VVSの治療には、圧縮ストッキング、ヴェントニクス、硬化療法、または外科的除去が含まれます。ただし、これらのアプローチはVVの原因を治療しておらず、他の治療ラインが必要になる場合があります。メタロプロテイナーゼ（TIMP）および外因性合成MMP阻害剤の内因性組織阻害剤の調節は、VVSの管理に新しいアプローチを提供する可能性があります。

The veins of the lower extremity are equipped with efficient wall, contractile vascular smooth muscle (VSM), and competent valves in order to withstand the high venous hydrostatic pressure in the lower limb and allow unidirectional movement of deoxygenated blood toward the heart. The vein wall structure and function are in part regulated by matrix metalloproteinases (MMPs). MMPs are zinc-dependent endopeptidases that are secreted as inactive pro-MMPs by different cells in the venous wall including fibroblasts, VSM, and leukocytes. Pro-MMPs are activated by other MMPs, proteinases, and other endogenous and exogenous activators. MMPs degrade various extracellular matrix (ECM) proteins including collagen and elastin, and could affect other cellular processes including endothelium-mediated dilation, VSM cell migration, and proliferation as well as modulation of Ca2+ signaling and contraction in VSM. It is thought that increased lower limb venous hydrostatic pressure increases hypoxia-inducible factors and other MMP inducers such as extracellular matrix metalloproteinase inducer, leading to increased MMP expression/activity, ECM protein degradation, vein wall relaxation, and venous dilation. Vein wall inflammation and leukocyte infiltration cause additional increases in MMPs, and further vein wall dilation and valve degradation, that could lead to chronic venous disease and varicose veins (VVs). VVs are often presented as vein wall dilation and tortuosity, incompetent venous valves, and venous reflux. Different regions of VVs show different MMP levels and ECM proteins with atrophic regions showing high MMP levels/activity and little ECM compared to hypertrophic regions with little or inactive MMPs and abundant ECM. Treatment of VVs includes compression stockings, venotonics, sclerotherapy, or surgical removal. However, these approaches do not treat the cause of VVs, and other lines of treatment may be needed. Modulation of endogenous tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMPs), and exogenous synthetic MMP inhibitors may provide new approaches in the management of VVs.