ムスカリン受容体サブタイプによるPI加水分解とアデニリルシクラーゼの微分調節

他の多くの神経伝達物質やホルモン受容体と同様に、ムスカリン性アセチルコリン受容体（MACHR）は、Gタンパク質を活性化してイオンチャネル活性を活性化し、ホスホイノシチド（PI）およびアデニリルサイクカーゼ系を介した第2メッセンジャーの生成を調節することにより、アゴニストシグナルを伝達します。ヒトMACHRは、明確な一次構造、リガンド結合特性、および組織特異的発現のパターンを持つ少なくとも4つの遺伝子産物のファミリーです。複数の受容体サブタイプ間に機能的な違いが存在するかどうかの問題を調べるために、内因性MACHRを欠く細胞で個別に発現すると、各サブタイプがPI加水分解とアデニリルシクラーゼを調節する能力を調査しました。HM2およびHM3 MACHRSは、Adenylylシクラーゼ活性を効率的に阻害しますが、PI加水分解を不十分に活性化することを示します。対照的に、HM1およびHM4 MACHRはPI加水分解を強く活性化しますが、Adenylylシクラーゼを阻害せず、実際にはcAMPレベルを大幅に高めることができます。興味深いことに、機能的に類似していると思われるサブタイプも、順番が類似しています。我々の結果は、異なる受容体サブタイプが機能的に特殊であることを示しています。

Muscarinic acetylcholine receptors (mAChRs), like many other neurotransmitter and hormone receptors, transduce agonist signals by activating G proteins to regulate ion channel activity and the generation of second messengers via the phosphoinositide (PI) and adenylyl cyclase systems. Human mAChRs are a family of at least four gene products which have distinct primary structures, ligand-binding properties and patterns of tissue-specific expression. To examine the question of whether functional differences exist between multiple receptor subtypes, we have investigated the ability of each subtype to regulate PI hydrolysis and adenylyl cyclase when expressed individually in a cell lacking endogenous mAChRs. We show that the HM2 and HM3 mAChRs efficiently inhibit adenylyl cyclase activity but poorly activate PI hydrolysis. In contrast, the HM1 and HM4 mAChRs strongly activate PI hydrolysis, but do not inhibit adenylyl cyclase, and in fact can substantially elevate cAMP levels. Interestingly, the subtypes that we find to be functionally similar are also more similar in sequence. Our results indicate that the different receptor subtypes are functionally specialized.