TDP-43発現は、アミロイドβプラークの堆積とタウの凝集に影響します

アルツハイマー病（AD）の主な焦点は、Aβプラークの堆積とタウの剥離を引き起こすメカニズムの調査でしたが、最近の研究では、リン酸化TDP-43病理が散発性症例の最大50％に存在することが示されています。さらに、リン酸化されたリン酸化TDP-43の上昇は、より深刻なAD病理学と関連しています。したがって、TDP-43がアミロイドベータ前駆体タンパク質（APP）の人身売買とタウのリン酸化/凝集を調節する可能性があると仮定しました。ADにおけるTDP-43の役割を調べるために、APPおよびプレセニリン1（PSEN1ΔE9）で家族性変異（K595NおよびM596L）を発現するマウス（K595NおよびM596L）を発現するマウスで海馬および皮質ニューロンTDP-43を過剰発現するトランスジェニックマウスを開発しました。我々のモデルでは、TDP-43の増加は、チオフラビンのS陽性リン酸化Tauによって証明されるように、タウ凝集の増加に関連しており、これは触覚前形成におけるTDP-43発現を巻き込む可能性があります。さらに、APPのエンドソーム/リソソームの局在化が増加し、TDP-43の増加とともにAβプラーク形成の減少がありました。さらに、TDP-43発現が上昇したカルシニューリンの減少がありました。カルシニューリンはTDP-43のホスファターゼであるため、カルシヌーリン発現の減少は、海馬および皮質におけるびまん性リン酸化TDP-43の蓄積の増加につながる1つのメカニズムである可能性があります。さらに、TDP-43がノックダウンされると、カルシニューリンが増加していることを示します。APP/PSEN1バックグラウンドでの選択的TDP-43の過剰発現のモデルでは、TDP-43が異常なタウ凝集を増加させながらAβプラーク堆積を減少させることを示しています。これらの観察結果は、TDP-43がアプリの人身売買とタウ集約の調節に役割を果たす可能性があることを示しています。私たちのデータは、TDP-43がAβプラーク形成とタオパシーの両方に影響するADの治療的介入の推定標的である可能性があることを示唆しています。

Although the main focus in Alzheimer's disease (AD) has been an investigation of mechanisms causing Aβ plaque deposition and tau tangle formation, recent studies have shown that phosphorylated TDP-43 pathology is present in up to 50% of sporadic cases. Furthermore, elevated phosphorylated TDP-43 has been associated with more severe AD pathology. Therefore, we hypothesized that TDP-43 may regulate amyloid-beta precursor protein (APP) trafficking and tau phosphorylation/aggregation. In order to examine the role of TDP-43 in AD, we developed a transgenic mouse that overexpresses hippocampal and cortical neuronal TDP-43 in a mouse expressing familial mutations (K595N and M596L) in APP and presenilin 1 (PSEN1ΔE9). In our model, increased TDP-43 was related to increased tau aggregation as evidenced by thioflavin S-positive phosphorylated tau, which may implicate TDP-43 expression in pre-tangle formation. In addition, there was increased endosomal/lysosomal localization of APP and reduced Aβ plaque formation with increased TDP-43. Furthermore, there was decreased calcineurin with elevated TDP-43 expression. Since calcineurin is a phosphatase for TDP-43, the decreased calcineurin expression may be one mechanism leading to an increase in accumulation of diffuse phosphorylated TDP-43 in the hippocampus and cortex. We further show that when TDP-43 is knocked down there is an increase in calcineurin. In our model of selective TDP-43 overexpression in an APP/PSEN1 background, we show that TDP-43 decreases Aβ plaque deposition while increasing abnormal tau aggregation. These observations indicate that TDP-43 may play a role in regulating APP trafficking and tau aggregation. Our data suggest that TDP-43 could be a putative target for therapeutic intervention in AD affecting both Aβ plaque formation and tauopathy.