Sacubitril/Valsartanの臨床薬物動態（LCZ696）：新規のアンジオテンシン受容体 - ネプリリシン阻害剤

Sacubitril/Valsartan（LCZ696）は、駆出率が低下した心不全の治療に適応されています。サッビトリル/バルサルタンの吸収とサッビトリル（プロドラッグ）のサッビトリラット（ネプリリシン阻害剤）への変換は、サクビトリル、サッビトリラット、およびバルサルタン（アンジオテンシン受容体遮断薬）の最大血漿濃度が0.5、1.5-2.0、および2.0-3.0Hに達しました。用量が2倍増加すると、血漿濃度時間曲線の下での面積の増加は、サッビトリルでは比例し、サクビトリラットでは約1.9倍、健康な被験者のバルサルタンでは約1.7倍でした。複数の1日2回の投与後、3日以内に定常状態の最大血漿濃度に達し、サッビトリルとバルサルタンに蓄積は見られず、サクビトリラットには〜1.6倍の蓄積がありました。サッビトリルは、主に腎臓を通してサッビトリラットとして排除されます。バルサルタンは主に胆道経路によって排除されます。サッビトリル/バルサルタンの薬物薬物薬物相互作用は、フロセミド、ワルファリン、ジゴキシン、カルベディロール、レボノルゲステレル/エチニルエストラジオールの組み合わせ、アムロジピン、オメルズール、ヒドロクロロシド、サンデロジド、サンデン酸塩、メトレート、メトレート、メトレート、レボノルゲステレル/エチニルエストラジオールの組み合わせなどの心不全患者で一般的に使用される薬物で評価されました。サッビトリル/バルサルタンとの同時投与は、アトルバスタチンの血漿濃度時間曲線（1.3倍）の下での最大血漿濃度（〜2.0倍）と面積を増加させました。しかし、それはシンバスタチンの薬物動態に影響しませんでした。年齢、性別、または民族性は、サッビトリル/バルサルタンの薬物動態に影響を与えませんでした。心不全患者と健康な被験者の患者では、サッビトリル、サッビトリラット、およびバルサルタンの血漿濃度時間曲線下の面積は、それぞれ約1.6、2.1、および2.3倍高くなりました。腎機能障害は、血漿濃度時間曲線の下でのサッビトリルおよびバルサルタン領域に有意な影響を与えませんでしたが、皮膚皮膚濃度の血漿濃度時間曲線下の面積は、腎機能の程度と相関していました（軽度、2.3-、2.3-、および3.3倍、腎障害、および重度の腎障害、および末端腎疾患と相関していました。中程度の肝機能障害は、バルサルタンとサッビトリラットのプラズマ濃度時間曲線の下で領域を2.1倍増加させました。

Sacubitril/valsartan (LCZ696) is indicated for the treatment of heart failure with reduced ejection fraction. Absorption of sacubitril/valsartan and conversion of sacubitril (prodrug) to sacubitrilat (neprilysin inhibitor) was rapid with maximum plasma concentrations of sacubitril, sacubitrilat, and valsartan (angiotensin receptor blocker) reaching within 0.5, 1.5-2.0, and 2.0-3.0 h, respectively. With a two-fold increase in dose, an increase in the area under the plasma concentration-time curve was proportional for sacubitril, ~1.9-fold for sacubitrilat, and ~1.7-fold for valsartan in healthy subjects. Following multiple twice-daily administration, steady-state maximum plasma concentration was reached within 3 days, showing no accumulation for sacubitril and valsartan, while ~1.6-fold accumulation for sacubitrilat. Sacubitril is eliminated predominantly as sacubitrilat through the kidney; valsartan is eliminated mainly by biliary route. Drug-drug interactions of sacubitril/valsartan were evaluated with medications commonly used in patients with heart failure including furosemide, warfarin, digoxin, carvedilol, levonorgestrel/ethinyl estradiol combination, amlodipine, omeprazole, hydrochlorothiazide, intravenous nitrates, metformin, statins, and sildenafil. Co-administration with sacubitril/valsartan increased the maximum plasma concentration (~2.0-fold) and area under the plasma concentration-time curve (1.3-fold) of atorvastatin; however, it did not affect the pharmacokinetics of simvastatin. Age, sex, or ethnicity did not affect the pharmacokinetics of sacubitril/valsartan. In patients with heart failure vs. healthy subjects, area under the plasma concentration-time curves of sacubitril, sacubitrilat, and valsartan were higher by approximately 1.6-, 2.1-, and 2.3-fold, respectively. Renal impairment had no significant impact on sacubitril and valsartan area under the plasma concentration-time curves, while the area under the plasma concentration-time curve of sacubitrilat correlated with degree of renal function (1.3-, 2.3-, 2.9-, and 3.3-fold with mild, moderate, and severe renal impairment, and end-stage renal disease, respectively). Moderate hepatic impairment increased the area under the plasma concentration-time curves of valsartan and sacubitrilat ~2.1-fold.