de novo自閉症スペクトラム障害RELN R2290C変異は、リーリン分泌を減少させ、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ発現を増加させます

自閉症スペクトラム障害（ASD）における40を超えるミスセンスヘテロ接合リーリン遺伝子（RELN）変異の最近の同定にもかかわらず、これらは機能的に特徴付けられていません。Reelinは、適切な脳の発達と出生後シナプス機能のための不可欠なシグナル伝達リガンドです。ASD患者では破壊される可能性があります。罹患したASD発端者でde novoが発生するR2290c変異、およびアルギニン - アミノ酸 - アルギニンドメインの他の類似の変異がタンパク質分泌を減少させることがわかります。RELN R2290Cヘテロ接合神経圏の密接な分析は、神経病理に関連している小胞体網状網 - シャペロンタンパク質として最もよく知られているタンパク質ジスルフィドイソメラーゼA1のアップレギュレーションを明らかにしています。この効果は、欠陥のあるリーリン分泌を特徴とするヘテロ接合マウス変異体で再現されています。これらの発見は、Reelinシグナル伝達の欠陥とReelin分泌の病理学的障害の両方がASDリスクに寄与する可能性があることを示唆しています。

Despite the recent identification of over 40 missense heterozygous Reelin gene (RELN) mutations in autism spectrum disorder (ASD), none of these has been functionally characterized. Reelin is an integral signaling ligand for proper brain development and post-natal synapse function - properties likely disrupted in ASD patients. We find that the R2290C mutation, which arose de novo in an affected ASD proband, and other analogous mutations in arginine-amino acid-arginine domains reduce protein secretion. Closer analysis of RELN R2290C heterozygous neurospheres reveals up-regulation of Protein Disulfide Isomerase A1, best known as an endoplasmic reticulum-chaperone protein, which has been linked to neuronal pathology. This effect is recapitulated in a heterozygous RELN mouse mutant that is characterized by defective Reelin secretion. These findings suggest that both a deficiency in Reelin signaling and pathologic impairment of Reelin secretion may contribute to ASD risk.