IFNβは、HIV-1関連脳損傷のマウスモデルの損傷からニューロンを保護します

ヒト免疫不全ウイルス1（HIV-1）の感染は脳損傷を引き起こします。I型インターフェロン（IFNα/β）は、抗ウイルス免疫応答の重要なメディエーターであり、IFNβは脳のレンチウイルス感染の一時的な制御に関与しています。ここでは、中枢神経系（HIVGP120TG）でHIV-1エンベロープ糖タンパク質120を発現するトランスジェニックマウスが一時的なIFNβ応答を搭載し、IFNβがHIVGP120毒性に対して神経保護を付与するという証拠を提供することを示しています。脳皮質細胞培養では、GP120毒性に対するIFNβによる神経保護は、IFNAR1の欠乏とCCL4に対する中和抗体として、IFNα受容体1（IFNAR1）およびβ-化学症CCL4に依存しています。in vivoでは、IFNβmRNAは1.5または6か月の年齢ではなくHIVGP120TG脳で有意に増加していることがわかります。ただし、3.5ヶ月の年齢から始まるHIVGP120TGマウスの4週間の鼻腔内IFNβ治療は、CCL4の発現を増加させ、GP120誘導損傷からの皮質および海馬の神経樹状突起とシナプス前末端を同時に保護します。さらに、in vivoおよびin vitroデータは、星状細胞がIFNβ誘発CCL4の主要な供給源であることを示唆しています。全体として、我々の結果は、in vivo HIVGP120誘発性脳損傷を改善する可能性を秘めた神経保護因子としての外因性IFNβを示唆しています。

Infection with human immunodeficiency virus-1 (HIV-1) causes brain injury. Type I interferons (IFNα/β) are critical mediators of any anti-viral immune response and IFNβ has been implicated in the temporary control of lentiviral infection in the brain. Here we show that transgenic mice expressing HIV-1 envelope glycoprotein 120 in their central nervous system (HIVgp120tg) mount a transient IFNβ response and provide evidence that IFNβ confers neuronal protection against HIVgp120 toxicity. In cerebrocortical cell cultures, neuroprotection by IFNβ against gp120 toxicity is dependent on IFNα receptor 1 (IFNAR1) and the β-chemokine CCL4, as IFNAR1 deficiency and neutralizing antibodies against CCL4, respectively, abolish the neuroprotective effects. We find in vivo that IFNβ mRNA is significantly increased in HIVgp120tg brains at 1.5, but not 3 or 6 months of age. However, a four-week intranasal IFNβ treatment of HIVgp120tg mice starting at 3.5 months of age increases expression of CCL4 and concomitantly protects neuronal dendrites and pre-synaptic terminals in cortex and hippocampus from gp120-induced damage. Moreover, in vivo and in vitro data suggests astrocytes are a major source of IFNβ-induced CCL4. Altogether, our results suggest exogenous IFNβ as a neuroprotective factor that has potential to ameliorate in vivo HIVgp120-induced brain injury.