MDM2/MDMXのデュアル阻害剤の設計：ゲートキーパーY100/99との水の予期しない結合

MDM2とMDMXは、N末端ドメインで高い構造的類似性を共有していますが、二重阻害剤は、結合ポケットの立体構造、特に提案されたゲートキーパー残留物、Y100/99の違いの違いにより、設計に挑戦します。MDM2およびMDMXの複合体の結晶構造と分子動力学（MD）シミュレーションの分析により、Y100/99の立体構造によって変調されるように見える長い滞留時間で水分子が同定されました。これらの観察結果は、（I）p53を含むMDM2の錯体で通常見られる開いた立体化で、（i）Y100/99でMDM2とMDMXの両方を安定させることを推測することにつながります。99。最近開発された強力なデュアル抑制ステープル型ペプチドATSP7041は、ゲートキーパー残留物の立体構造に不可知論的であるように見えます。タンパク質2017;85：1493-1506。©2017 Wiley Periodicals、Inc。

Mdm2 and MdmX share high structural similarity in their N-terminal domains, yet dual inhibitors are challenging to design due to differences in the conformations of the binding pockets, and notably of the proposed gatekeeper residue, Y100/99. Analysis of crystal structures and molecular dynamics (MD) simulations of complexes of Mdm2 and MdmX resulted in the identification of a water molecule with a long residence time that appears to be modulated by the conformation of Y100/99. These observations lead us to speculate that dual inhibitors either (i) stabilize both Mdm2 and MdmX with Y100/99 in the open conformation typically seen in complexes of Mdm2 with p53, or (ii) the dual inhibitors are agnostic to the conformation of Y100/99. The recently developed potent dual inhibitory stapled peptide Atsp7041 appears to be agnostic to the conformation of the gatekeeper residue. Proteins 2017; 85:1493-1506. © 2017 Wiley Periodicals, Inc.