脳卒中では、動脈内ベラパミルの血栓切除術は実行可能で安全で、神経保護があります

大血管虚血性脳卒中は、最も障害のあるサブタイプを表しています。T-PAおよび血管内血栓切除術は閉塞した血管を再現できますが、良好な臨床結果は均一に達成されていません。私たちは、再発生直後に下血管内血栓摘出術を過度に選択的な動脈内（IA）ベラパミルで補充することは安全かつ効果的である可能性があることを提案します。カルシウムチャネルブロッカーであるベラパミルは、臨床前のマウス局所虚血モデルの効果的なIA補助であることが示されています。翻訳の有効性、メカニズム、実現可能性、安全性を実証するために、翻訳実験のグループを実施しました。C57/BL6マウスを使用して、動物脳卒中モデルでin vivo IA用量反応評価を実施しました。in vitroの原発性皮質ニューロン（PCN）培養を介して神経保護メカニズムを評価しました。最後に、人間の状態における管理の実現可能性と安全性を評価するために、フェーズIトライアルSAVER-Iを実施しました。Ia verapamilには、マウスで定義された毒性レベル（LD50 16-17.5 mg/kg）を備えたプラトーまたは逆Uの用量反応があります。ベラパミルは、PCNの死亡と有害な虚血効果を大幅に防止しました。最後に、Saver-I臨床試験では、Ia Verapamilが頭蓋内出血またはその他の副作用/手続き上の合併症のリスクを増加させたという証拠は示されていませんでした。私たちは、血栓切除の直後に超選択的なIAベラパミル投与は安全で実現可能であり、虚血において直接的な用量反応関連の利点があると結論付けています。

Large vessel ischemic stroke represents the most disabling subtype. While t-PA and endovascular thrombectomy can recanalize the occluded vessel, good clinical outcomes are not uniformly achieved. We propose that supplementing endovascular thrombectomy with superselective intra-arterial (IA) verapamil immediately following recanalization could be safe and effective. Verapamil, a calcium channel blocker, has been shown to be an effective IA adjunct in a pre-clinical mouse focal ischemia model. To demonstrate translational efficacy, mechanism, feasibility, and safety, we conducted a group of translational experiments. We performed in vivo IA dose-response evaluation in our animal stroke model with C57/Bl6 mice. We evaluated neuroprotective mechanism through in vitro primary cortical neuron (PCN) cultures. Finally, we performed a Phase I trial, SAVER-I, to evaluate feasibility and safety of administration in the human condition. IA verapamil has a likely plateau or inverted-U dose-response with a defined toxicity level in mice (LD50 16-17.5 mg/kg). Verapamil significantly prevented PCN death and deleterious ischemic effects. Finally, the SAVER-I clinical trial showed no evidence that IA verapamil increased the risk of intracranial hemorrhage or other adverse effect/procedural complication in human subjects. We conclude that superselective IA verapamil administration immediately following thrombectomy is safe and feasible, and has direct, dose-response-related benefits in ischemia.