がん療法における薬理学的標的としてのWIP1ホスファターゼ

DNA損傷応答（DDR）経路は、細胞をゲノムの不安定性から保護し、癌の発生を防ぎます。腫瘍抑制因子P53は、遺伝毒性ストレスの存在下でDDR、細胞周期チェックポイント、および細胞運命の決定を相互接続する重要な分子です。TP53およびDDRに関与する他の遺伝子の変異を不活性化すると、癌の発生が増強し、治療に対する癌細胞の感受性にも影響します。タンパク質ホスファターゼ2Cデルタ（WIP1と呼ばれる）は、DDRの負の調節因子であり、潜在的な医薬品標的として提案されています。最近まで、癌細胞の成長の抑制のためのWIP1阻害の利用は、細胞および生物レベルで効果的な選択的小分子阻害剤の欠如によって損なわれました。ここでは、WIP1阻害剤の開発における最近の進歩をレビューし、癌治療におけるそれらの潜在的な使用について議論します。

DNA damage response (DDR) pathway protects cells from genome instability and prevents cancer development. Tumor suppressor p53 is a key molecule that interconnects DDR, cell cycle checkpoints, and cell fate decisions in the presence of genotoxic stress. Inactivating mutations in TP53 and other genes implicated in DDR potentiate cancer development and also influence the sensitivity of cancer cells to treatment. Protein phosphatase 2C delta (referred to as WIP1) is a negative regulator of DDR and has been proposed as potential pharmaceutical target. Until recently, exploitation of WIP1 inhibition for suppression of cancer cell growth was compromised by the lack of selective small-molecule inhibitors effective at cellular and organismal levels. Here, we review recent advances in development of WIP1 inhibitors and discuss their potential use in cancer treatment.