再現性から神経変性疾患の翻訳まで

神経変性疾患における途方もない投資と前臨床の成功にもかかわらず、患者の効果的な疾患を変化させる治療はとらえどころのないままです。この矛盾の非常に引用された理由の1つは、欠陥のある動物研究の設計と報告です。これを広く是正できる場合、前臨床研究の再現性が改善されます。しかし、一般化可能性を改善するための同時の努力がなければ、これらの改善は動物実験からより複雑なヒト神経変性疾患に効果的に翻訳されない場合があります。神経変性疾患の機械的および表現型のばらつきは、ほとんどのモデルが複雑な現象の個々の側面を尋問できるようにするようなものです。1つのアプローチは、動物を個々の疾患のモデルとしてではなく、個々の標的のモデルとして考慮し、ターゲットの翻訳性を示す実験の体体から個々のモデルの妥当性の概念を移行することです。探索的および治療的前臨床研究の両方は、厳密さと再現性を促進する研究設計方法に依存しています。しかし、治療研究における有効性を実証するために必要な証拠の体は、探索的研究に必要なものよりも大幅に広い。個々の実験の中で厳密さを要求することに加えて、治療可能性の説得力のある証拠は、モデルの選択、介入の目的、薬理学的基準、およびバイオマーカーデータの臨床的に関連する結果尺度との統合との関係を評価する必要があります。概念実証研究は細胞ベースのシステムに移行し、動物システムがより遠位の翻訳目的でますます予約されると考えられています。これが発生した場合、「翻訳」という用語が本当に意味することの再審査を促す可能性があります。

Despite tremendous investment and preclinical success in neurodegenerative disease, effective disease-altering treatments for patients have remained elusive. One highly cited reason for this discrepancy is flawed animal study design and reporting. If this can be broadly remedied, reproducibility of preclinical studies will improve. However, without concurrent efforts to improve generalizability, these improvements may not translate effectively from animal experiments to more complex human neurodegenerative diseases. Mechanistic and phenotypic variability of neurodegenerative disease is such that most models are only able to interrogate individual aspects of complex phenomena. One approach is to consider animals as models of individual targets rather than as models of individual diseases and to migrate the concept of predictive validity from the individual model to the body of experiments that demonstrate translatability of a target. Both exploratory and therapeutic preclinical studies are dependent upon study design methods that promote rigor and reproducibility. However, the body of evidence that is needed to demonstrate efficacy in therapeutic studies is substantially broader than that needed for exploratory studies. In addition to requiring rigor within individual experiments, convincing evidence for therapeutic potential must assess the relationships between model choice, intended goal of the intervention, pharmacologic criteria, and integration of biomarker data with outcome measures that are clinically relevant to humans. It is conceivable that proof-of-concept studies will migrate to cell-based systems and that animal systems will be increasingly reserved for more distal translational purposes. If this occurs, it is likely to prompt reexamination of what the term "translational" truly means.