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Epstein-Barrウイルス（EBV）がEBV陽性拡散大型B細胞リンパ腫（DLBCL）の臨床結果にどのように影響するかは、ほとんど不明のままです。ウイルス性癌遺伝子LMP1は、腫瘍形成と細胞の生存の核心です。したがって、LMP1 -High細胞の薬物耐性間の関連を調べました。最初に、LMP1ハイ細胞の代理マーカーとしてSLAMF1を評価しました。LMP1とその標的遺伝子CCL22は、SLAMF1 -High Farage細胞で高度に発現しました。これらの細胞は、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン（CHOP）の組み合わせによる治療後よりも長く生存していました。インターフェロンアルファ、同種移植片拒絶、NF-κB、およびSTAT3に関連する遺伝子も、生存している牧草細胞で過剰発現しました。具体的には、CHOP治療により、IL10、LMP1、およびPSTAT3発現レベルが用量依存的に増加しました。外因性IL4の添加は、LMP1およびPSTAT3のレベルを大幅に増加させ、抗アポトーシス遺伝子BCl-XLおよびMCL1を上方制御することにより、Farage細胞をCHOPに対してより耐性にしました。Farage細胞は、VelcadeおよびStat3、5、および6阻害剤に敏感でした。NF-κBおよびSTAT3の阻害は、CHOPと組み合わせて、LMP1レベルを低下させ、ファラージ細胞の細胞死を効果的に誘導しました。LMP1-High細胞は、EBV+ DLBCLの薬物応答が不十分であり、NF-κBおよびSTATシグナル伝達経路の摂動がこれらの細胞の毒性を増加させることを示唆しています。
Epstein-Barrウイルス（EBV）がEBV陽性拡散大型B細胞リンパ腫（DLBCL）の臨床結果にどのように影響するかは、ほとんど不明のままです。ウイルス性癌遺伝子LMP1は、腫瘍形成と細胞の生存の核心です。したがって、LMP1 -High細胞の薬物耐性間の関連を調べました。最初に、LMP1ハイ細胞の代理マーカーとしてSLAMF1を評価しました。LMP1とその標的遺伝子CCL22は、SLAMF1 -High Farage細胞で高度に発現しました。これらの細胞は、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン（CHOP）の組み合わせによる治療後よりも長く生存していました。インターフェロンアルファ、同種移植片拒絶、NF-κB、およびSTAT3に関連する遺伝子も、生存している牧草細胞で過剰発現しました。具体的には、CHOP治療により、IL10、LMP1、およびPSTAT3発現レベルが用量依存的に増加しました。外因性IL4の添加は、LMP1およびPSTAT3のレベルを大幅に増加させ、抗アポトーシス遺伝子BCl-XLおよびMCL1を上方制御することにより、Farage細胞をCHOPに対してより耐性にしました。Farage細胞は、VelcadeおよびStat3、5、および6阻害剤に敏感でした。NF-κBおよびSTAT3の阻害は、CHOPと組み合わせて、LMP1レベルを低下させ、ファラージ細胞の細胞死を効果的に誘導しました。LMP1-High細胞は、EBV+ DLBCLの薬物応答が不十分であり、NF-κBおよびSTATシグナル伝達経路の摂動がこれらの細胞の毒性を増加させることを示唆しています。
How Epstein-Barr virus (EBV) affects the clinical outcome of EBV-positive diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) remains largely unknown. The viral oncogene LMP1 is at the crux of tumorigenesis and cell survival. Therefore, we examined the association between LMP1high cells drug resistance. We first assessed SLAMF1 as a surrogate marker for LMP1high cells. LMP1 and its target gene CCL22 were highly expressed in SLAMF1high Farage cells. These cells survived longer following treatment with a combination of cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone (CHOP). Genes associated with interferon-alpha, allograft rejection, NF-κB and STAT3 were also overexpressed in the surviving Farage cells. Specifically, CHOP treatment increased IL10, LMP1 and pSTAT3 expression levels in a dose-dependent fashion. Addition of exogenous IL4 greatly increased the levels of LMP1 and pSTAT3, which rendered the Farage cells more resistant to CHOP by up-regulating the anti-apoptotic genes BCL-XL and MCL1. The Farage cells were sensitive to Velcade and STAT3, 5, and 6 inhibitors. Inhibition of NF-κB and STAT3, in combination with CHOP, decreased LMP1 levels and effectively induced cell death in the Farage cells. We suggest that LMP1high cells are responsible for the poor drug response of EBV+ DLBCL and that perturbation of the NF-κB and STAT signaling pathways increases toxicity in these cells.
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