セレラキシン治療は適応肥大を促進しますが、実験的周乳筋筋症の心不全を防ぎません

目的：周粒心筋症（PPCM）は、以前は健康な女性の周産期に発生する収縮期左心室機能障害です。リラキシン-2は、心不全患者に潜在的な有益な効果を持つ妊娠ホルモンです。PPCMの潜在的な診断マーカーおよび/または治療薬としてリラキシン-2を評価しました。 方法と結果：健康な周辺類の女性では、血清リラキシン-2レベル（妊娠後半のELISAで測定）が上昇し、最初の週には減少傾向を示し、その後、非妊娠レベルに戻りました。最初の産後週に診断されたPPCM患者では、血清リラキシン-2レベルは、産後の健康な段階で一致したコントロールと比較して低かった。PPCMでは、後に診断された患者（分娩後0.5〜10か月）は、リラキシン-2レベルが非妊娠コントロールの範囲にあり、産後の健康な段階で一致したコントロールと違いはありませんでした。マウスでは、妊娠後期に血清リラキシン-1（ヒトリラキシン-2と同等）が増加し、最初の産後週に急速に除去されました。STAT3（CKO）の心筋細胞特異的ノックアウトによるPPCMのマウスでは、低用量または高用量の組換えリラキシン-2（Serelaxin、SRLX-LD：30 µg/kg/day; SRLX-HD：300 µg/kg/day）罹患した心線維症、炎症、心不全は、SRLX-HDの毛細血管/心筋細胞の比率を増加させた。SRLX-HDは、胎児遺伝子発現プログラム（ANPまたはβ-MHC）を変更せずに、産後CKOおよび野生型マウスの心臓/体重比と心筋細胞断面積を有意に増加させました。SRLX-HDは、両方の遺伝子型で血漿プロラクチンレベルを増強し、STAT5の心臓活性化を誘発しました。in vitro分析により、プロラクチンはSTAT5の活性化を介して心筋細胞肥大を誘導することが示されました。 結論：産後初期と診断されたPPCM患者ではリラキシン-2レベルが低いように見えましたが、妊娠関連の高い血清リラキシン-2レベルの周粒子の高い分散が観察され、この状態のバイオマーカーとしては不適切です。SRLXの補充は、病気の心臓の血管新生と代償性肥大に寄与する可能性がありますが、実験的なPPCMモデルの心不全を防ぐには効果は十分ではありません。

AIMS: Peripartum cardiomyopathy (PPCM) is a systolic left ventricular dysfunction developing in the peripartum phase in previously healthy women. Relaxin-2 is a pregnancy hormone with potential beneficial effects in heart failure patients. We evaluated Relaxin-2 as a potential diagnostic marker and/or a therapeutic agent in PPCM. METHODS AND RESULTS: In healthy peripartum women, serum Relaxin-2 levels (measured by ELISA in the second half of pregnancy) were elevated showing a decreasing trend in the first postpartum week and returned to non-pregnant levels thereafter. In PPCM patients diagnosed in the first postpartum week, serum Relaxin-2 levels were lower compared to healthy postpartum stage-matched controls. In PPCM patients diagnosed later (0.5-10 months postpartum) Relaxin-2 levels were in the range of non-pregnant controls and not different from healthy postpartum stage-matched controls. In mice, serum Relaxin-1 (functional equivalent of human Relaxin-2) was increased late in pregnancy and rapidly cleared in the first postpartum week. In mice with PPCM due to a cardiomyocyte-specific knockout of STAT3 (CKO) neither low nor high dose of recombinant Relaxin-2 (serelaxin, sRlx-LD: 30 µg/kg/day; sRlx-HD: 300 µg/kg/day) affected cardiac fibrosis, inflammation and heart failure but sRlx-HD increased capillary/cardiomyocyte ratio. sRlx-HD significantly increased heart/body weight ratio and cardiomyocyte cross-sectional area in postpartum CKO and wild-type mice without changing the foetal gene expression program (ANP or β-MHC). sRlx-HD augmented plasma Prolactin levels in both genotypes, which induced cardiac activation of STAT5. In vitro analyses showed that Prolactin induces cardiomyocyte hypertrophy via activation of STAT5. CONCLUSION: Although Relaxin-2 levels seemed lower in PPCM patients diagnosed early postpartum, we observed a high pregnancy-related variance of serum Relaxin-2 levels peripartum making it unsuitable as a biomarker for this condition. Supplementation with sRlx may contribute to angiogenesis and compensatory hypertrophy in the diseased heart, but the effects are not sufficient to prevent heart failure in an experimental PPCM model.