ビリルビンはマクロファージコレステロール流出とATP結合カセットトランスポーターA1タンパク質発現を減少させます

背景：軽度だが慢性的に上昇した循環型の非共役ビリルビンは、心血管疾患のリスクの低下に関連する総リポタンパク質コレステロール濃度の減少と関連しています。非結合ビリルビンが、高ビリルビネミ系の人で観察される変化した循環リポタンパク質濃度の潜在的なメカニズムとして、マクロファージコレステロール流出に影響を与えるかどうかを調査することを目指しました。 方法と結果：THP-1マクロファージからのコレステロール排出は、受容者としての正常および高ビリルビン血症（ギルバート症候群）または（ヘテロ接合体/ホモ接合gote砲）ラット（グループあたり20匹あたり20人）から得られた血漿を使用して評価されました。ギルバート症候群およびガンラット患者からの高ビリルビン血症血漿は、ノルモビリルビン血症血漿と比較してコレステロール流出を有意に減少させました。非共役ビリルビン（3-17.1μmol/L）は、血漿またはアポリポタンパク質A1補充培地に外因的に添加され、濃度および時間依存的にマクロファージコレステロール流出を減少させました。また、非粘性のビリルビンで処理されたTHP-1マクロファージと、末葉血管系の末葉単菌細胞から得られた末葉単菌細胞から得られたTHP-1マクロファージで、アポリポタンパク質A1を介したコレステロール流出に関与する膜貫通コレステロール輸送体であるATP結合カセット輸送体A1（ABCA1）のタンパク質発現の減少を示しました。さらに、ビリルビンがTHP-1マクロファージのABCA1タンパク質の分解速度を加速することを実証しました。 結論：THP-1マクロファージからのコレステロール流出は、軽度の高ビリルビン血症の人間とラットから得られた血漿の存在下で減少します。コレステロール排出に対する非共役ビリルビンの直接的な効果が実証され、ABCA1タンパク質発現の減少と関連しています。これらのデータは、コレステロール輸送に対するビリルビンの影響に関する知識を改善し、心血管疾患におけるビリルビンの役割を理解する上で重要な進歩を表しています。

BACKGROUND: Mild but chronically elevated circulating unconjugated bilirubin is associated with reduced total and low-density lipoprotein cholesterol concentration, which is associated with reduced cardiovascular disease risk. We aimed to investigate whether unconjugated bilirubin influences macrophage cholesterol efflux, as a potential mechanism for the altered circulating lipoprotein concentrations observed in hyperbilirubinemic individuals. METHODS AND RESULTS: Cholesterol efflux from THP-1 macrophages was assessed using plasma obtained from normo- and hyperbilirubinemic (Gilbert syndrome) humans (n=60 per group) or (heterozygote/homozygote Gunn) rats (n=20 per group) as an acceptor. Hyperbilirubinemic plasma from patients with Gilbert syndrome and Gunn rats induced significantly reduced cholesterol efflux compared with normobilirubinemic plasma. Unconjugated bilirubin (3-17.1 μmol/L) exogenously added to plasma- or apolipoprotein A1-supplemented media also decreased macrophage cholesterol efflux in a concentration- and time-dependent manner. We also showed reduced protein expression of the ATP-binding cassette transporter A1 (ABCA1), a transmembrane cholesterol transporter involved in apolipoprotein A1-mediated cholesterol efflux, in THP-1 macrophages treated with unconjugated bilirubin and in peripheral blood mononuclear cells obtained from hyperbilirubinemic individuals. Furthermore, we demonstrated that bilirubin accelerates the degradation rate of the ABCA1 protein in THP-1 macrophages. CONCLUSIONS: Cholesterol efflux from THP-1 macrophages is decreased in the presence of plasma obtained from humans and rats with mild hyperbilirubinemia. A direct effect of unconjugated bilirubin on cholesterol efflux was demonstrated and is associated with decreased ABCA1 protein expression. These data improve our knowledge concerning bilirubin's impact on cholesterol transport and represent an important advancement in our understanding of bilirubin's role in cardiovascular disease.