ヒトモノアミンオキシダーゼの阻害剤としての1,4-ベンゾキノンの評価

モノアミンオキシダーゼ（MAO）酵素はかなりの薬理学的関心があり、阻害剤は臨床で大うつ病性障害とパーキンソン病の治療のために使用されます。限られた数の研究により、化合物のキノンクラスがMAO阻害特性を持っていることが示されています。これらの中で最も注目すべきは、硬化タバコの葉の抽出物に存在する2,3,6-トリメチル-1,4-ナフソキノン（TMN）が両方のMAOアイソフォームの非選択的阻害剤であるという報告です。古い研究では、1,4-ベンゾキノンがヒトシナプトソームからMAO-AとMAO-Bを阻害することが報告されています。1,4-ナフソキノンと1,4-ベンゾキノンの両方が、可逆的な作用モードでMAOSを阻害することが報告されています。1,4-ベンゾキノンクラスの化合物の追加メンバーのMAO阻害特性はまだ調査されていないため、本研究では、C2にフェニル、ベンジル、ベンジル、ベンジルキシ、シクロペンチルの単層を組み込んだ4つの1,4-ベンゾキノンの小さなシリーズを調査しています。1,4-ベンゾキノンは、IC50値が5.03-13.2μM（MAO-A）および3.69-23.2μM（MAO-B）の中程度に強力なMAO阻害剤であることがわかりました。これらの値は、4.82μM（MAO-A）および10.2μM（MAO-B）の1,4-ベンゾキノンで記録された値に匹敵します。しかし、興味深いのは、長期にわたるインキュベーションがほぼ完全な阻害をもたらし、酵素活性が透析によって回収されないため、1,4-ベンゾキノンがMAO-Aの不可逆的な阻害剤であるという発見です。MAO-Bは、1,4-ベンゾキノンによる不活性化に対する敏感さがはるかに少ない。これらの発見は、不可逆的な阻害が起こる可能性のあるメカニズムを参照して議論されています。不可逆的な1,4-ベンゾキノン由来阻害剤は、MAOSのキノン反応部位を調査するためのプローブとして作用する可能性があると結論付けることができます。

The monoamine oxidase (MAO) enzymes are of considerable pharmacological interest and inhibitors are used in the clinic for the treatment of major depressive disorder and Parkinson's disease. A limited number of studies have shown that the quinone class of compounds possesses MAO inhibition properties. Most notable among these is a report that 2,3,6-trimethyl-1,4-naphthoquinone (TMN), present in extracts of cured tobacco leafs, is a non-selective inhibitor of both MAO isoforms. An older study reports that 1,4-benzoquinone inhibits MAO-A and MAO-B from human synaptosomes. Both 1,4-naphthoquinones and 1,4-benzoquinone are reported to inhibit the MAOs with a reversible mode of action. Since the MAO inhibition properties of additional members of the 1,4-benzoquinone class of compounds have not yet been explored, the present study investigates a small series of four 1,4-benzoquinones which incorporate phenyl, benzyl, benzyloxy and cyclopentyl monosubstitution on C2. The 1,4-benzoquinones were found to be moderately potent MAO inhibitors with IC50 values of 5.03-13.2 μM (MAO-A) and 3.69-23.2 μM (MAO-B). These values are comparable to those recorded for 1,4-benzoquinone of 4.82 μM (MAO-A) and 10.2 μM (MAO-B). Of interest however, is the finding that the 1,4-benzoquinones are irreversible inhibitors of MAO-A since prolonged incubation results in near complete inhibition, and enzyme activity is not recovered by dialysis. MAO-B is much less sensitive to inactivation by the 1,4-benzoquinones. These findings are discussed with reference to a possible mechanism by which irreversible inhibition occurs. It may be concluded that irreversible 1,4-benzoquinone-derived inhibitors may act as probes for investigating quinone reactive sites in the MAOs.