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肝毒性の除去は、薬物の薬物動態を決定する主要なクリアランス経路になる可能性があります。ここでは、最初に、前臨床種（モンキー、犬、ラット）の胆汁で除去された用量をヒトの用量と比較し、さらに評価した単一種スケーリング（SSS）を比較して、人間の肝臓クリアランスを予測しました。胆管にカニュレートされた（BDC）サルで投与された6つの化合物は、ヒトに匹敵する胆道排泄を示しました。そして、プラズマ画分未結合補正を伴う肝菌クリアランスのSSSは、合理的な予測（3倍以内）をもたらしました。犬SSSも合理的な予測を示しましたが、ラットは24の化合物のうち13の肝性肝除去を過剰に予測しました。第二に、in vitroサンドイッチ培養されたヒト肝細胞（SCHHS）の翻訳性を評価して、17の薬物のヒト肝臓クリアランスを予測しました。SCHH研究（つまり、リファマイシンSVの有無にかかわらず）に有意な積極的な取り込みがない薬物の場合、測定された内因性胆道クリアランスは、良好な予測可能性（絶対平均倍誤差[AAFE] = 1.6）で直接スケーラブルでした。しかし、SCHHの有意な積極的な取り込みを示す薬物は、拡張クリアランス項（AAFE = 2.0）に基づいてスケーリングされると予測可能性が改善されました。結論として、SCHHは人間の肝ビリのクリアランスを予測するための有用なツールですが、BDCモンキーモデルは将来の予測にさらに自信をもたらす可能性があります。
肝毒性の除去は、薬物の薬物動態を決定する主要なクリアランス経路になる可能性があります。ここでは、最初に、前臨床種（モンキー、犬、ラット）の胆汁で除去された用量をヒトの用量と比較し、さらに評価した単一種スケーリング（SSS）を比較して、人間の肝臓クリアランスを予測しました。胆管にカニュレートされた（BDC）サルで投与された6つの化合物は、ヒトに匹敵する胆道排泄を示しました。そして、プラズマ画分未結合補正を伴う肝菌クリアランスのSSSは、合理的な予測（3倍以内）をもたらしました。犬SSSも合理的な予測を示しましたが、ラットは24の化合物のうち13の肝性肝除去を過剰に予測しました。第二に、in vitroサンドイッチ培養されたヒト肝細胞（SCHHS）の翻訳性を評価して、17の薬物のヒト肝臓クリアランスを予測しました。SCHH研究（つまり、リファマイシンSVの有無にかかわらず）に有意な積極的な取り込みがない薬物の場合、測定された内因性胆道クリアランスは、良好な予測可能性（絶対平均倍誤差[AAFE] = 1.6）で直接スケーラブルでした。しかし、SCHHの有意な積極的な取り込みを示す薬物は、拡張クリアランス項（AAFE = 2.0）に基づいてスケーリングされると予測可能性が改善されました。結論として、SCHHは人間の肝ビリのクリアランスを予測するための有用なツールですが、BDCモンキーモデルは将来の予測にさらに自信をもたらす可能性があります。
Hepatobiliary elimination can be a major clearance pathway dictating the pharmacokinetics of drugs. Here, we first compared the dose eliminated in bile in preclinical species (monkey, dog, and rat) with that in human and further evaluated single-species scaling (SSS) to predict human hepatobiliary clearance. Six compounds dosed in bile duct-cannulated (BDC) monkeys showed biliary excretion comparable to human; and the SSS of hepatobiliary clearance with plasma fraction unbound correction yielded reasonable predictions (within 3-fold). Although dog SSS also showed reasonable predictions, rat overpredicted hepatobiliary clearance for 13 of 24 compounds. Second, we evaluated the translatability of in vitro sandwich-cultured human hepatocytes (SCHHs) to predict human hepatobiliary clearance for 17 drugs. For drugs with no significant active uptake in SCHH studies (i.e., with or without rifamycin SV), measured intrinsic biliary clearance was directly scalable with good predictability (absolute average fold error [AAFE] = 1.6). Drugs showing significant active uptake in SCHH, however, showed improved predictability when scaled based on extended clearance term (AAFE = 2.0), which incorporated sinusoidal uptake along with a global scaling factor for active uptake and the canalicular efflux clearance. In conclusion, SCHH is a useful tool to predict human hepatobiliary clearance, whereas BDC monkey model may provide further confidence in the prospective predictions.
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