NAD+依存性脱アセチラーゼSirtuin 5は、p65のアセチル化を促進することにより、エンドトキシン耐性マクロファージの自然炎症反応を救助します

重度の敗血症における低炎症性および免疫抑制状態の誘導と持続性は、一般に二次感染と死亡のリスクの増加と関連しています。Toll様受容体（TLR） - マクロファージ/単球のトリガー誘発性炎症反応は、敗血症の免疫抑制期における急性期および炎症中の過炎の炎症の結果を決定する上で重要な役割を果たします。しかし、エンドトキシン耐性マクロファージにおける低炎症反応を制御するためのメカニズムは完全に理解されていない。炎症の代謝制御が新たな分野であり、AMP/ATPと酸化NAD+/還元NADHのバランスが炎症と代謝に関連していることを考慮すると、TLRトリガーされた自然炎症反応のNAD+のレベルを分析し、減少レベルが低下したことがわかりました。NAD+は、in vivoとin vitroの両方で炎症性サイトカイン産生の増加と有意に関連していました。NAD+依存型III型デアセチラーゼSIRTUINファミリーメンバーの発現と機能をスクリーニングすることにより、SIRT5とSIRT1/2がマクロファージで反対の発現パターンと機能を持っていることがわかりました。SIRT5欠乏は、敗血症の急性および免疫抑制相の両方でTLRトリガー炎症を減少させました。興味深いことに、細胞質SIRT5はSIRT2の阻害効果を打ち破り、マクロファージおよびエンドトキシン耐性マクロファージの自然炎症反応を強化しました。P65のアセチル化とNF-κB経路の活性化を促進することにより。機械的には、SIRT5はSIRT2と競合して、Deacetylaseの活性に依存しない方法でNF-κBP65と相互作用し、SIRT2によるp65の脱アセチル化をブロックし、その結果、p65のアセチル化とNF-κB経路の活性化とその下流の活性化につながりました。サイトカイン。私たちの研究では、敗血症におけるさまざまなサーチュインメンバーの新しい機能を発見し、異なる敗血症相でのサーチュイン科のメンバーの標的化が敗血症の進行を正確に制御するのに役立つことを示しています。

The induction and persistence of a hypo-inflammatory and immunosuppressive state in severe sepsis is commonly associated with increased risks of secondary infections and mortality. Toll-like receptor (TLR)-triggered inflammatory response of macrophages/monocytes plays an important role in determining the outcome of hyper-inflammation during the acute phase and the hypo-inflammation during immunosuppressive phase of sepsis. However, the mechanisms for controlling hypo-inflammatory response in endotoxin tolerant macrophages remain to be fully understood. Considering that metabolic control of inflammation is an emerging field and the balance between AMP/ATP and oxidized NAD+/reduced NADH is associated with inflammation and metabolism, we analyzed the level of NAD+ in TLR-triggered innate inflammatory response, and found that the decreased level of NAD+ was significantly related to the increased inflammatory cytokine production both in vivo and in vitro. By screening the expression and function of NAD+ dependent type III deacetylase Sirtuin family members, we found that SIRT5 and SIRT1/2 had opposite expression patterns and functions in macrophages. SIRT5 deficiency decreased TLR-triggered inflammation in both acute and immunosuppressive phases of sepsis. Interestingly, cytoplasmic SIRT5 counteracted the inhibitory effects of SIRT2 and enhanced the innate inflammatory responses in macrophages and even in endotoxin-tolerant macrophages by promoting acetylation of p65 and activation of NF-κB pathway. Mechanistically, SIRT5 competed with SIRT2 to interact with NF-κB p65, in a deacetylase activity-independent way, to block the deacetylation of p65 by SIRT2, which consequently led to increased acetylation of p65 and the activation of NF-κB pathway and its downstream cytokines. Our study discovered the new functions of different Sirtuin members in sepsis, indicating that targeting of Sirtuin family members at different sepsis phases can be helpful to precisely control the progression of sepsis.