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天然の小分子化合物：2,3,5,6-テトラメチルピラジン（TMP）は、漢方薬の主要な成分であり、血管の拡張、血小板凝集、血栓症の治療に広い臨床応用を備えています。最近の研究では、TMPも抗腫瘍剤でもあることが示唆されています。化学療法の可能性にもかかわらず、TMP作用の根底にあるメカニズムは不明です。ここでは、TMPがミトコンドリア転写因子A（TFAM）に結合し、ミトコンドリアLONプロテアーゼによる分解をブロックすることを示しています。TFAMは、mtDNA複製、転写、伝達の重要なレギュレーターです。私たちの以前の研究は、TFAMがDNAに縛られていない場合、ミトコンドリアのタンパク質症に不可欠なATP依存性LONプロテアーゼによって急速に分解されることを示しました。培養細胞では、TMPはTFAMのLONを介した分解を特異的にブロックし、TFAMの蓄積とその後のMtDNA含有量のMtDNA含有量のその後のアップレギュレーションを実質的に低いMtDNAのアップレギュレーションにつながります。in vitroプロテアーゼアッセイは、TMPがミトコンドリアLONを直接阻害せず、むしろTFAMと相互作用して分解をブロックすることを示しています。プルダウンアッセイは、ビオチン化TMPがTFAMと相互作用することを示しています。これらの発見は、TMPがTFAMを安定化し、LONを介した分解に対する耐性を付与する新しいメカニズムを示唆しており、それにより、mtDNA含有量が少ない細胞のmtDNAのアップレギュレーションを促進します。
天然の小分子化合物：2,3,5,6-テトラメチルピラジン（TMP）は、漢方薬の主要な成分であり、血管の拡張、血小板凝集、血栓症の治療に広い臨床応用を備えています。最近の研究では、TMPも抗腫瘍剤でもあることが示唆されています。化学療法の可能性にもかかわらず、TMP作用の根底にあるメカニズムは不明です。ここでは、TMPがミトコンドリア転写因子A（TFAM）に結合し、ミトコンドリアLONプロテアーゼによる分解をブロックすることを示しています。TFAMは、mtDNA複製、転写、伝達の重要なレギュレーターです。私たちの以前の研究は、TFAMがDNAに縛られていない場合、ミトコンドリアのタンパク質症に不可欠なATP依存性LONプロテアーゼによって急速に分解されることを示しました。培養細胞では、TMPはTFAMのLONを介した分解を特異的にブロックし、TFAMの蓄積とその後のMtDNA含有量のMtDNA含有量のその後のアップレギュレーションを実質的に低いMtDNAのアップレギュレーションにつながります。in vitroプロテアーゼアッセイは、TMPがミトコンドリアLONを直接阻害せず、むしろTFAMと相互作用して分解をブロックすることを示しています。プルダウンアッセイは、ビオチン化TMPがTFAMと相互作用することを示しています。これらの発見は、TMPがTFAMを安定化し、LONを介した分解に対する耐性を付与する新しいメカニズムを示唆しており、それにより、mtDNA含有量が少ない細胞のmtDNAのアップレギュレーションを促進します。
The natural small molecule compound: 2,3,5,6-tetramethylpyrazine (TMP), is a major component of the Chinese medicine Chuanxiong, which has wide clinical applications in dilating blood vessels, inhibiting platelet aggregation and treating thrombosis. Recent work suggests that TMP is also an antitumour agent. Despite its chemotherapeutic potential, the mechanism(s) underlying TMP action are unknown. Herein, we demonstrate that TMP binds to mitochondrial transcription factor A (TFAM) and blocks its degradation by the mitochondrial Lon protease. TFAM is a key regulator of mtDNA replication, transcription and transmission. Our previous work showed that when TFAM is not bound to DNA, it is rapidly degraded by the ATP-dependent Lon protease, which is essential for mitochondrial proteostasis. In cultured cells, TMP specifically blocks Lon-mediated degradation of TFAM, leading to TFAM accumulation and subsequent up-regulation of mtDNA content in cells with substantially low levels of mtDNA. In vitro protease assays show that TMP does not directly inhibit mitochondrial Lon, rather interacts with TFAM and blocks degradation. Pull-down assays show that biotinylated TMP interacts with TFAM. These findings suggest a novel mechanism whereby TMP stabilizes TFAM and confers resistance to Lon-mediated degradation, thereby promoting mtDNA up-regulation in cells with low mtDNA content.
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