キヌレニン経路：膠芽腫患者の一次耐性メカニズム

化学療法と放射線療法が膠芽腫（GBM）患者の長期寛解または治療を達成するための失敗は、腫瘍自体によって誘発される免疫系の抑制により、大部分があります。これらの腫瘍は、トリプトファン代謝を破壊する分子の分泌を刺激することにより、化学療法または放射線療法による治療に適応します。インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ（IDO）およびトリプトファン2,3-ジオキシゲナーゼ（TDO）が産生され、キヌレニン経路に沿って代謝を加速し、キノリン酸、3-ヒドロキシアンスラニル酸、および他のニューロトキシック分子酸のレベルをもたらします。IDOとTDOは、T細胞関数を抑制するチェックポイント分子としても機能します。GBMは特に重度の免疫抑制と関連しており、この腫瘍タイプはチェックポイント阻害剤療法の理想的な候補であると考えられるかもしれません。しかし、現在、細胞毒性のTリンパ球関連タンパク質4（CTLA4）またはプログラムされた細胞死-1（PD1）受容体を阻害するなど、末梢固形腫瘍に臨床的に使用されているチェックポイント阻害剤による治療は、トリプトファン代謝のさらなる異常をもたらします。これは、GBMの治療に最適な結果を得るために、CTLA4またはPD1阻害剤による治療へのキヌレニン経路の阻害剤を追加するか、複数のチェックポイント分子を抑制できる薬剤を使用する必要があることを意味します。

The failure of chemotherapy and radiation therapy to achieve long-term remission or cure in patients with glioblastoma (GBM) is, in a large part, due to the suppression of the immune system induced by the tumors themselves. These tumors adapt to treatment with chemotherapy or radiation therapy by stimulating secretion of molecules that cause tryptophan metabolism to be disrupted. Indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) and tryptophan 2,3-dioxygenase (TDO) are produced, accelerating metabolism along the kynurenine pathway and resulting in excess levels of quinolinic acid, 3-hydroxyanthranilic acid and other neurotoxic molecules. IDO and TDO also act as checkpoint molecules that suppress T-cell function. GBM is particularly associated with severe immunosuppression, and this tumor type might be thought to be the ideal candidate for checkpoint inhibitor therapy. However, treatment with checkpoint inhibitors now in clinical use for peripheral solid tumors, such as those inhibiting cytotoxic T-lymphocyte-associated protein-4 (CTLA4) or programmed cell death-1 (PD1) receptors, results in further abnormalities of tryptophan metabolism. This implies that to obtain optimal results in the treatment of GBM, one may need to add an inhibitor of the kynurenine pathway to therapy with a CTLA4 or PD1 inhibitor, or use agents which can suppress multiple checkpoint molecules.