抗PD-L1抗体であるAvelumabで高親和性CD16対立遺伝子を発現するNK細胞株（HANK）を使用したADCC

NK-92 細胞、および aNK と呼ばれるその派生細胞は、非ホジキンリンパ腫の患者から得られました。養子移植された照射済みaNK細胞を用いた以前の臨床研究では、臨床上の利点と許容可能な安全性プロファイルの証拠が提供されています。現在、aNK 細胞は、IL-2 および高親和性 (ha) CD16 対立遺伝子 (haNK と呼ばれる) を発現するように操作されています。アベルマブはヒト IgG1 抗 PD-L1 モノクローナル抗体であり、さまざまなヒト腫瘍において臨床活性の証拠が示されています。以前の in vitro 研究では、アベルマブが NK 細胞と組み合わせると、ヒト腫瘍細胞の抗体依存性細胞媒介性細胞傷害 (ADCC) を媒介する能力があることが示されています。ここで報告された研究では、ADCC 機構を介して、放射線照射された haNK 細胞によるさまざまなヒト癌細胞の溶解を促進するアベルマブの能力が実証されています。このADCCは抗CD16ブロッキング抗体およびコンカナマイシンAによって阻害されることが示されており、腫瘍細胞溶解におけるグランザイム/パーフォリン経路の使用を示しています。研究では、NK細胞にはaNK細胞またはhaNK細胞を溶解する能力があるが、アベルマブの添加の有無にかかわらず、放射線照射したhaNK細胞にNK細胞を添加してもヒト腫瘍細胞のhaNK媒介溶解は阻害されないことも示されている。照射されたhaNK細胞によるアベルマブを介した腫瘍細胞の溶解は、V/V Fc受容体高親和性対立遺伝子を有するNK細胞の溶解と同様であることも示されている。したがって、これらの研究は、アベルマブと放射線照射された養子移入されたhaNK細胞の併用の臨床評価の理論的根拠を提供する。

NK-92 cells, and their derivative, designated aNK, were obtained from a patient with non-Hodgkin lymphoma. Prior clinical studies employing adoptively transferred irradiated aNK cells have provided evidence of clinical benefit and an acceptable safety profile. aNK cells have now been engineered to express IL-2 and the high affinity (ha) CD16 allele (designated haNK). Avelumab is a human IgG1 anti-PD-L1 monoclonal antibody, which has shown evidence of clinical activity in a range of human tumors. Prior in vitro studies have shown that avelumab has the ability to mediate antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC) of human tumor cells when combined with NK cells. In the studies reported here, the ability of avelumab to enhance the lysis of a range of human carcinoma cells by irradiated haNK cells via the ADCC mechanism is demonstrated; this ADCC is shown to be inhibited by anti-CD16 blocking antibody and by concanamycin A, indicating the use of the granzyme/perforin pathway in tumor cell lysis. Studies also show that while NK cells have the ability to lyse aNK or haNK cells, the addition of NK cells to irradiated haNK cells does not inhibit haNK-mediated lysis of human tumor cells, with or without the addition of avelumab. Avelumab-mediated lysis of tumor cells by irradiated haNK cells is also shown to be similar to that of NK cells bearing the V/V Fc receptor high affinity allele. These studies thus provide the rationale for the clinical evaluation of the combined use of avelumab with that of irradiated adoptively transferred haNK cells.