ファルネソイドX受容体は、胆汁酸合成と肝代謝を調節するために、タケダGタンパク質受容体5クロストークを誘導します

胆汁酸活性化受容体、核ファルネソイドX受容体（FXR）および膜タケダGタンパク質受容体5（TGR5）は、肥満および糖尿病マウスのグルコースとインスリン感受性を改善することが知られています。ただし、これら2つの受容体の代謝の役割と根本的なメカニズムは不完全に理解されています。Here, we studied the effects of the dual FXR and TGR5 agonist INT-767 on hepatic bile acid synthesis and intestinal secretion of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) in wild-type, Fxr-/-, and Tgr5-/- マウス。INT-767は、FXR選択的オバチコール酸およびTGR5選択的INT-777アゴニストよりも、細胞内Ca2+レベル、cAMP活性、GLP-1分泌を効率的に刺激し、GLP-1分泌を促進し、グルコースと脂質代謝を改善しました。興味深いことに、Int-767は、古典的な胆汁酸合成経路における遺伝子の発現を減少させましたが、代替経路のそれらを誘導しました。これは、タウロコール酸の減少と胆汁中のタウロムリコール酸の増加と一致しています。さらに、FXR活性化は、線維芽細胞成長因子15を含むFXR標的遺伝子の発現、および回腸における予想外にTGR5およびプロホルモンコンバーターゼ1/3遺伝子発現を含む発現を誘導しました。TGR5遺伝子プロモーターのFXR応答要素を特定しました。FXR - / - およびTGR5 - / - マウスはGLP-1分泌の減少を示しました。これは、TGR5 - / - マウスではInt-767によって刺激されましたが、FXR - / - マウスでは刺激されませんでした。我々の発見は、FXRのINT-767の活性化がTGR5遺伝子の発現を誘導し、Ca2+レベルとCAMP活性を増加させ、GLP-1分泌を刺激し、高脂肪誘発性肥満マウスにおける肝臓のグルコースと脂質代謝を改善するという新しいメカニズムを明らかにしました。したがって、FXRとTGR5の両方の活性化は、肝脂肪症、肥満、および糖尿病を管理するための効果的な療法である可能性があります。

The bile acid-activated receptors, nuclear farnesoid X receptor (FXR) and the membrane Takeda G-protein receptor 5 (TGR5), are known to improve glucose and insulin sensitivity in obese and diabetic mice. However, the metabolic roles of these two receptors and the underlying mechanisms are incompletely understood. Here, we studied the effects of the dual FXR and TGR5 agonist INT-767 on hepatic bile acid synthesis and intestinal secretion of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) in wild-type, Fxr-/-, and Tgr5-/- mice. INT-767 efficaciously stimulated intracellular Ca2+ levels, cAMP activity, and GLP-1 secretion and improved glucose and lipid metabolism more than did the FXR-selective obeticholic acid and TGR5-selective INT-777 agonists. Interestingly, INT-767 reduced expression of the genes in the classic bile acid synthesis pathway but induced those in the alternative pathway, which is consistent with decreased taurocholic acid and increased tauromuricholic acids in bile. Furthermore, FXR activation induced expression of FXR target genes, including fibroblast growth factor 15, and unexpectedly Tgr5 and prohormone convertase 1/3 gene expression in the ileum. We identified an FXR-responsive element on the Tgr5 gene promoter. Fxr-/- and Tgr5-/- mice exhibited reduced GLP-1 secretion, which was stimulated by INT-767 in the Tgr5-/- mice but not in the Fxr-/- mice. Our findings uncovered a novel mechanism in which INT-767 activation of FXR induces Tgr5 gene expression and increases Ca2+ levels and cAMP activity to stimulate GLP-1 secretion and improve hepatic glucose and lipid metabolism in high-fat diet-induced obese mice. Activation of both FXR and TGR5 may therefore represent an effective therapy for managing hepatic steatosis, obesity, and diabetes.