ミクログリアのSTAT3の機能障害は、ニューロン - ミクリアの相互作用を介して抑うつ行動を緩和します

ニューロン・ミクリアの相互作用は、神経免疫系の維持において重要な役割を果たします。神経免疫系のバランスは、うつ病の病態生理学の重要なプロセスとして浮上しています。しかし、ニューロン・ミクリアの相互作用がどのように主要な抑うつ障害に寄与するかはあまり理解されていません。ここでは、ミクログリア由来のシナプス変化が、ミクログリア特異的シグナルトランスデューサーと転写3（STAT3）ノックアウト（KO）（STAT3FL/FL; LYSM-CRE +/-）マウスの活性化因子を使用して抗うつ様挙動を誘導することを実証しました。ミクログリア特異的STAT3 KOマウスは、強制水泳、テール懸濁液、スクロースの好み、およびオープンフィールドテストで抗うつ様挙動を示すことがわかりました。驚くべきことに、マクロファージコロニー刺激因子（M-CSF）の分泌は、stat3fl/fl; lysm-cre +/-マウスの脳の神経細胞から増加しました。さらに、抗うつ薬標的メディエーターと脳由来の神経栄養因子の発現のリン酸化は、STAT3FL/FL; Lysm-cre +/-マウスの脳およびM-CSF刺激に応答した神経細胞で増加しました。重要なことに、内側前頭前野のミニチュア興奮性シナプス後の電流周波数は、STAT3FL/FL; LYSM-CRE +/-マウスおよびM-CSF治療群で増加しました。集合的に、ミクログリアのSTAT3は、ニューロンのM-CSF媒介シナプス活性を介してうつ病関連の行動を調節し、ミクログリアSTAT3の阻害がうつ病の新しい治療戦略である可能性を示唆しています。

Neuron-microglia interactions have a crucial role in maintaining the neuroimmune system. The balance of neuroimmune system has emerged as an important process in the pathophysiology of depression. However, how neuron-microglia interactions contribute to major depressive disorders has been poorly understood. Herein, we demonstrated that microglia-derived synaptic changes induced antidepressive-like behavior by using microglia-specific signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) knockout (KO) (STAT3fl/fl;LysM-Cre+/-) mice. We found that microglia-specific STAT3 KO mice showed antidepressive-like behavior in the forced swim, tail suspension, sucrose preference, and open-field tests. Surprisingly, the secretion of macrophage colony-stimulating factor (M-CSF) was increased from neuronal cells in the brains of STAT3fl/fl;LysM-Cre+/- mice. Moreover, the phosphorylation of antidepressant-targeting mediators and brain-derived neurotrophic factor expression were increased in the brains of STAT3fl/fl;LysM-Cre+/- mice as well as in neuronal cells in response to M-CSF stimulation. Importantly, the miniature excitatory postsynaptic current frequency in the medial prefrontal cortex was increased in STAT3fl/fl;LysM-Cre+/- mice and in the M-CSF treatment group. Collectively, microglial STAT3 regulates depression-related behaviors via neuronal M-CSF-mediated synaptic activity, suggesting that inhibition of microglial STAT3 might be a new therapeutic strategy for depression.