レチノイン酸と甲状腺ホルモンは、共通の応答性要素を介して遺伝子発現を誘導します

ステロイド受容体の研究は、甲状腺ホルモンとレチノイン酸の受容体を含むリガンド誘導性調節タンパク質のスーパーファミリーの同定につながりました。この受容体ファミリーは、ホルモン反応要素と呼ばれる短いCIS作用配列への結合を通じて遺伝子発現を調節します。機能的なレチノイン酸応答性要素の同定は、レチノイン酸受容体が遺伝子発現を活性化し、細胞分化を調節するメカニズムの理解に不可欠です。このような研究の障害の1つは、転写が受容体ホルモン複合体に直接依存している同定された遺伝子がないことです。レチノ酸および甲状腺ホルモン受容体のDNA結合ドメインは非常に関連しているため（アミノ酸配列で62％同一）、レチノイン酸受容体が甲状腺ホルモン応答要素を介して遺伝子発現を活性化できる可能性を調査しました。現在、クローン化された相補性DNAまたはF9テラトカルシノーマ細胞に存在する内因性レチノイン酸受容体から発現したヒトレチノイン酸受容体は、天然または合成甲状腺ホルモン応答要素に融合したプロモーターからの遺伝子発現を活性化できると報告しています。ヒトレチノイン酸受容体cDNAからin vitroで翻訳された生成物は、親和性の高い甲状腺ホルモン応答要素に結合することができます。これらの発見の予期しない意味は、それぞれの受容体を介して作用するレチノイン酸と甲状腺ホルモンが、脊椎動物の形態形成と恒常性の調節に関与するオーバーラップ遺伝子ネットワークを制御できるということです。

Studies of steroid receptors have led to the identification of a superfamily of ligand-inducible regulatory proteins that includes receptors for thyroid hormones and retinoic acid. This family of receptors regulates gene expression through binding to short cis-acting sequences referred to as hormone-response elements. Identification of a functional retinoic acid responsive element is crucial to our understanding of the mechanisms by which retinoic acid receptors activate gene expression and regulate cell differentiation. One impediment to such a study is the absence of any identified gene whose transcription is directly dependent on the receptor-hormone complex. Because the DNA-binding domains of the retinoic acid and thyroid hormone receptors are highly related (62% identical in their amino acid sequences), we have investigated the possibility that the retinoic acid receptor could activate gene expression through a thyroid hormone response element. We now report that a human retinoic acid receptor expressed from cloned complementary DNA or the endogenous retinoic acid receptor present in F9 teratocarcinoma cells can activate gene expression from promoters fused to a natural or synthetic thyroid hormone response element. The product translated in vitro from the human retinoic acid receptor cDNA can bind to a thyroid hormone response element with high affinity. The unexpected implication of these findings is that retinoic acid and thyroid hormones, acting through their respective receptors, could control overlapping gene networks involved in the regulation of vertebrate morphogenesis and homeostasis.