血管内皮成長因子は、肥大における内皮から間葉への移行を防ぎます

背景：肥大において、拡張期コンプライアンス障害によって引き起こされる機能の進行性喪失は、心臓線維症の進行と相関しています。内皮細胞は、形質転換成長因子（TGF-β）などの誘導シグナルに起因する内皮から間葉系遷移（ENDMT）を通じてこのプロセスに寄与します。血管内皮成長因子（VEGF）は、収縮機能の保存と故障の開始を遅らせるのに効果的であることが証明されています。この研究では、VEGFがENDMTを阻害し、心線維症を防ぎ、それによって拡張機能を維持すると仮定します。 方法：下行大動脈は、新生児ウサギに帯びていた。4週間と6週間で、肥大した動物を腹腔内VEGFタンパク質で処理し、コントロールと比較しました（グループあたりn = 7）。毎週の経胸部心エコー検査では、ピーク収縮ストレスが測定されました。7週間で、拡張期の剛性は、圧力体積曲線、マッソントリクロム染色およびヒドロキシプロリンアッセイによる線維症、免疫組織化学によるENDMT、および定量的実質時間ポリメラーゼ鎖反応によるTGF-βおよびSMAD2/3の活性化によって決定されました。 結果：ピーク収縮期ストレスは観察期間中に保存され、拡張期のコンプライアンスは治療済み動物で維持されました（肥大：20±1対治療：11±3および対照：12±2; p <0.05）。コラーゲンは、マッソントリクローム（肥大：3.1±0.9対処理：1.8±0.6）およびヒドロキシプロリンアッセイ（肥大：2.8±0.6対処理：1.4±0.4; p <0.05）によって肥大トリクローム（肥大：3.1±0.9対処理）およびヒドロキシプロリンアッセイにより有意に高かった。蛍光免疫染色は、肥大群で活性末端を示しましたが、処理された心臓では有意に少なくなりました。これは、TGF-β/SMAD-2メッセンジャーRNA発現の有意な増加と直接関連していました。 結論：ENDMTは、肥大した心臓の心臓線維症に貢献します。VEGF治療はENDMTを阻害し、TGF-β/SMAD依存性の活性化を介して心筋剛性につながるコラーゲンの沈着を防ぎます。これは、拡張期の故障を防ぎ、圧力充填心の心機能を維持する治療的な機会を提供します。

BACKGROUND: In hypertrophy, progressive loss of function caused by impaired diastolic compliance correlates with advancing cardiac fibrosis. Endothelial cells contribute to this process through endothelial-to-mesenchymal transition (EndMT) resulting from inductive signals such as transforming growth factor (TGF-β). Vascular endothelial growth factor (VEGF) has proven effective in preserving systolic function and delaying the onset of failure. In this study, we hypothesize that VEGF inhibits EndMT and prevents cardiac fibrosis, thereby preserving diastolic function. METHODS: The descending aorta was banded in newborn rabbits. At 4 and 6 weeks, hypertrophied animals were treated with intrapericardial VEGF protein and compared with controls (n = 7 per group). Weekly transthoracic echocardiography measured peak systolic stress. At 7 weeks, diastolic stiffness was determined through pressure-volume curves, fibrosis by Masson trichrome stain and hydroxyproline assay, EndMT by immunohistochemistry, and activation of TGF-β and SMAD2/3 by quantitative real-time polymerase chain reaction. RESULTS: Peak systolic stress was preserved during the entire observation period, and diastolic compliance was maintained in treated animals (hypertrophied: 20 ± 1 vs treated: 11 ± 3 and controls: 12 ± 2; p < 0.05). Collagen was significantly higher in the hypertrophied group by Masson trichrome (hypertrophied: 3.1 ± 0.9 vs treated: 1.8 ± 0.6) and by hydroxyproline assay (hypertrophied: 2.8 ± 0.6 vs treated: 1.4 ± 0.4; p < 0.05). Fluorescent immunostaining showed active EndMT in the hypertrophied group but significantly less in treated hearts, which was directly associated with a significant increase in TGF-β/SMAD-2 messenger RNA expression. CONCLUSIONS: EndMT contributes to cardiac fibrosis in hypertrophied hearts. VEGF treatment inhibits EndMT and prevents the deposition of collagen that leads to myocardial stiffness through TGF-β/SMAD-dependent activation. This presents a therapeutic opportunity to prevent diastolic failure and preserve cardiac function in pressure-loaded hearts.