アデノシンA2A受容体の不活性化は、タウ過剰リン酸化の阻害を伴う外傷性脳損傷後の早期発症認知機能障害を緩和します

タウは微小管関連タンパク質であり、タウのオリゴマーおよび過リン酸化型は神経外傷後に大幅に増加し、認知機能障害の媒介において重要な要因と考えられています。カフェインまたは遺伝子ノックアウト（KO）のいずれかによるアデノシンA2A受容体の遮断は、外傷性脳損傷（TBI）後の認知機能障害を緩和します。我々は、A2ARの活性化がタウの過リン酸化を促進することにより認知障害を悪化させると仮定した。中程度の制御された皮質衝撃のマウスモデルを使用して、TBIがTBI後7日間および4週間後のMorris水迷路試験では、TBIが海馬の歯状回で過剰リン酸化TAU（P-TAU）と空間記憶欠乏を誘導したことを示しました。重要なことに、A2ARの薬理学的遮断（A2AR拮抗薬ZM241385または非選択的アデノシン受容体拮抗薬カフェイン）または遺伝的不活性化は、SER404でのTAUリン酸化のレベルを低下させ、空間記憶機能障害を軽減しました。P-TAUのA2AR制御は、A2ARのKOがTBI後のタウリン酸化キナーゼ、グリコーゲンシンターゼキナーゼ-3β（GSK-3β）、およびプロテインキナーゼA（PKA）の活性をTBI後、およびそれによってさらに支持していることによってさらに支持されています。CGS21680（A2ARアゴニスト）は、培養した原発性海馬ニューロンにおけるオカダイン酸誘発性タウ過剰リン酸化を悪化させました。最後に、ZM241385（A2AR拮抗薬）、H89（PKA拮抗薬）、SB216763（GSK-3βアンタゴニスト）（GSK-3βアンタゴニスト）、SB2163による個々の治療により、CGS21680誘発性ニューロンタウ過剰リン酸化および軸索損傷が効果的に緩和されました。我々の発見は、A2AR活性化がTBI後のタウタンパク質のリン酸化レベルを増加させることにより認知機能障害を引き起こす新しいメカニズムを示唆し、タウリン酸化を介した異常なA2ARシグナル伝達を標的とすることにより有望な治療および予防戦略を示唆しています。

Tau is a microtubule-associated protein, and the oligomeric and hyperphosphorylated forms of tau are increased significantly after neurotrauma and considered important factors in mediating cognitive dysfunction. Blockade of adenosine A2A receptors, either by caffeine or gene knockout (KO), alleviates cognitive dysfunction after traumatic brain injury (TBI). We postulated that A2AR activation exacerbates cognitive impairment via promoting tau hyperphosphorylation. Using a mouse model of moderate controlled cortical impact, we showed that TBI induced hyperphosphorylated tau (p-tau) in the hippocampal dentate gyrus and spatial memory deficiency in the Morris water maze test at 7 days and 4 weeks after TBI. Importantly, pharmacological blockade (A2AR antagonist ZM241385 or non-selective adenosine receptor antagonist caffeine) or genetic inactivation of A2ARs reduced the level of tau phosphorylation at Ser404 and alleviated spatial memory dysfunction. The A2AR control of p-tau is further supported by the observations that a KO of A2AR decreased the activity of the tau phosphorylation kinases, glycogen synthase kinase-3β (GSK-3β) and protein kinase A (PKA) after TBI, and by that CGS21680 (A2AR agonist) exacerbated okadaic acid-induced tau hyperphosphorylation in cultured primary hippocampal neurons. Lastly, CGS21680-induced neuronal tau hyperphosphorylation and axonal injury were effectively alleviated by individual treatments with ZM241385 (A2AR antagonist), H89 (PKA antagonist) and SB216763 (GSK-3β antagonist), or by the combined treatment with H89 and SB216763. Our findings suggest a novel mechanism whereby A2AR activation triggers cognitive dysfunction by increasing the phosphorylation level of tau protein after TBI and suggest a promising therapeutic and prophylactic strategy by targeting aberrant A2AR signaling via tau phosphorylation.