ヒト免疫不全ウイルスTATのインポート-α結合の構造的基礎

HIV-1は世界中で3500万人の死亡を引き起こしており、現在同じ数がHIV-1で暮らしています。HIV-1の転写（TAT）タンパク質のトランスアクチベーターは、ウイルスのライフサイクルで重要な調節機能を果たし、ウイルスゲノムRNAの逆転写の調節を担当します。TATは感染した細胞の核に見られますが、感染していない隣接細胞に侵入する可能性もあります。これらの細胞局在の原因となるTAT内の領域は重複しており、48GRKKRRにまたがる核局在信号（NLS）と、48GRKKRRQRRRRAPQNにまたがる細胞浸透ペプチド（CPP）シグナルが含まれます。ただし、このNLS/CPP領域が核輸入受容体との相互作用を媒介するメカニズムは、構造的に解決されていないままです。ここでは、HIV-1 TAT：NLS/CPPが古典的な核輸入受容体インポートαと安定かつ直接的な相互作用を形成し、X線結晶構造を使用して、分子界面と結合決定因子を2.0Åの分解能に決定しました。インターフェイスは、インコボラVP24などの他のウイルスタンパク質ではなく、intercin-αの外面に結合する他のウイルスタンパク質ではなく、interfaceがKu70やKu80などの宿主因子と同じであることを初めて示します。

HIV-1 has caused 35 million deaths globally, and approximately the same number is currently living with HIV-1. The trans-activator of transcription (Tat) protein of HIV-1 plays an important regulatory function in the virus life cycle, responsible for regulating the reverse transcription of the viral genome RNA. Tat is found in the nucleus of infected cells, but can also invade uninfected neighbouring cells. Regions within Tat responsible for these cellular localisations are overlapping and include a nuclear localisation signal (NLS) spanning 48GRKKRR, and a cell penetrating peptide (CPP) signal spanning 48GRKKRRQRRRAPQN. However, the mechanism by which this NLS/CPP region mediates interaction with the nuclear import receptors remains to be resolved structurally. Here, we establish that the HIV-1 Tat:NLS/CPP is able to form a stable and direct interaction with the classical nuclear import receptor importin-α and using x-ray crystallography, we have determined the molecular interface and binding determinants to a resolution of 2.0 Å. We show for the first time that the interface is the same as host factors such as Ku70 and Ku80, rather than other virus proteins such as Ebola VP24 that bind on the outer surface of importin-α.