システム遺伝学のアプローチは、GPD1Lとヒト脂肪組織における肥満の分子メカニズムを特定しました

肥満の根底にある新規分子メカニズムを探求するために、システム遺伝学のフレームワークを適用して、200人の被験者からの脂肪組織におけるMRNAおよびマイクロRNAプロファイリングを使用した最大のボディマスインデックス（BMI）ゲノムワイド関連研究（GWAS）メタ分析からリスク遺伝子遺伝子座を統合しました。。1つのモジュールは、肥満やその他の代謝特性と最も有意に関連していることが特定されました。肥満代謝に重要な役割を果たす可能性のある8つのハブ遺伝子を特定し、ハブ遺伝子と有意に負の相関があるマイクロRNAを特定しました。このモジュールは、他の3つのテスト遺伝子発現データセットに保存され、すべてのハブ遺伝子はメタ分析を通じて肥満被験者で一貫してダウンレギュレートされました。遺伝子GPD1Lは最も高い接続性を持ち、モジュールの重要な因果レギュレーターであると特定されました。遺伝子GPD1Lは、miR-210の発現と有意に負の相関があり、miR-210はmRNA 3つのプライム非翻訳領域（3'-UTR）との直接的な相互作用を通じてGPD1Lタンパク質レベルを調節したことを実験的に検証されました。GPD1Lは、低カロリー食（LCD）によって誘発される減量および体重維持中に上方制御されることがわかったが、高脂肪食（HFD）によって誘発される体重増加中にダウンレギュレートされた。結果は、脂肪組織のGPD1Lの増加が、肥満とインスリン抵抗性の低下において有意な治療の可能性があることを示しています。

To explore novel molecular mechanisms underlying obesity, we applied a systems genetics framework to integrate risk genetic loci from the largest body mass index (BMI) genome-wide association studies (GWAS) meta-analysis with mRNA and microRNA profiling in adipose tissue from 200 subjects. One module was identified to be most significantly associated with obesity and other metabolic traits. We identified eight hub genes which likely play important roles in obesity metabolism and identified microRNAs that significantly negatively correlated with hub genes. This module was preserved in other three test gene expression datasets, and all hub genes were consistently downregulated in obese subjects through the meta-analysis. Gene GPD1L had the highest connectivity and was identified a key causal regulator in the module. Gene GPD1L was significantly negatively correlated with the expression of miR-210, which was experimentally validated that miR-210 regulated GPD1L protein level through direct interaction with its mRNA three prime untranslated region (3'-UTR). GPD1L was found to be upregulated during weight loss and weight maintenance induced by low calorie diet (LCD), while downregulated during weight gain induced by high-fat diet (HFD). The results indicated that increased GPD1L in adipose tissue may have a significant therapeutic potential in reducing obesity and insulin resistance.