強力な抗血小板活性を持つアデノシンA2A受容体アゴニスト

選択されたアデノシンA2A受容体アゴニスト（PSB-15826、PSB-12404、およびPSB-16301）は、新しい抗血小板剤として評価されています。さらに、分子レベルに対するそれらの異なる生物学的効果を説明するために、放射性リガンド結合研究と受容体ドッキング実験が実施されました。テストされたアデノシン誘導体の中で、PSB-15826は血小板凝集（EC50 0.32±0.05 µmol/L）および血小板P-セレクチン細胞表面局在（EC50 0.062±0.2 µmol/L）を阻害する最も強力な化合物でした。この化合物は、ADPによって誘導された血小板凝集中のCGS21680（EC50 0.97±0.07 µmol/L）およびNECA（EC50 0.31±0.05 µmol/L）よりも活性でした。cAMPアッセイの結果とは対照的に、放射性リガンド結合研究で決定されたKI値は、A2Aアゴニストの抗血小板活性を予測しませんでした。ドッキング研究により、この新しいアデノシンA2A受容体アゴニストのこの新しいファミリーの重要な分子決定因子が明らかになりました。活動の違いは、居住時間の増加をもたらす可能性のあるアデノシンA2A受容体の細胞外ループにおけるリガンドとHis264の残基との間のπスタッキング相互作用に関連しています。結論として、これらの結果は、抗血小板アデノシンA2A受容体アゴニストの要件を改善した理解を提供します。

Selected adenosine A2A receptor agonists (PSB-15826, PSB-12404, and PSB-16301) have been evaluated as new antiplatelet agents. In addition, radioligand-binding studies and receptor-docking experiments were performed in order to explain their differential biological effects on a molecular level. Among the tested adenosine derivatives, PSB-15826 was the most potent compound to inhibit platelet aggregation (EC50 0.32 ± 0.05 µmol/L) and platelet P-selectin cell-surface localization (EC50 0.062 ± 0.2 µmol/L), and to increase intraplatelets cAMP levels (EC50 0.24 ± 0.01 µmol/L). The compound was more active than CGS21680 (EC50 0.97±0.07 µmol/L) and equipotent to NECA (EC50 0.31 ± 0.05 µmol/L) in platelet aggregation induced by ADP. In contrast to the results from cAMP assays, Ki values determined in radioligand-binding studies were not predictive of the A2A agonists' antiplatelet activity. Docking studies revealed the key molecular determinants of this new family of adenosine A2A receptor agonists: differences in activities are related to π-stacking interactions between the ligands and the residue His264 in the extracellular loop of the adenosine A2A receptor which may result in increased residence times. In conclusion, these results provide an improved understanding of the requirements of antiplatelet adenosine A2A receptor agonists.