成人のランゲルハンス細胞組織球症およびエルドハイム - チェスター病の造血起源

Langerhans細胞組織球症（LCH）およびErdheim-Chester疾患（ECD）は、MAPK経路遺伝子の体細胞変異によって誘発されるまれな組織球性疾患です。BRAFV600E変異は、両方の条件で最も一般的な突然変異であり、造血腫瘍性細胞白血病（HCL）でも発生します。成体LCHまたはECDが造血幹細胞（HSC）から生じるかどうか、または潜在的な血液因果前の前駆体が組織球性病変の形成につながるかどうかは不明です。この研究では、BRAFV600E対立遺伝子特異的ポリメラーゼ連鎖反応を使用して、LCH、ECD、およびHClの20人の成人の腫瘍性クローンをマッピングしました。BRAFV600Eは、血液中の古典的な単球、非古典的な単球、およびCD1C+骨髄様樹状細胞（DCS）と追跡され、4人の患者の骨髄のHSCおよび骨髄前駆細胞で変異が観察されました。組織球性疾患はHClとは異なるものの、末梢血骨髄細胞の関与のパターンはLCHとECDの間で区別できませんでした。小児で報告されているように、成人の末梢血におけるBRAFV600Eの検出は、アクティブマルチシステムLCHのマーカーでした。BRAF変異の影響を受けた骨髄細胞の健康なカウンターパートは、外因性シグナルに応じてさまざまな分化電位を持っていました。CD1C+ DCSは、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子と形質転換成長因子βのみを備えた高ランゲリンとCD1Aを獲得しましたが、CD14+古典的な単球は追加のノッチライゲーションを必要としました。CD1C+ DCSではなく、古典的および非古典的な単球の両方で、マクロファージコロニー刺激因子とヒト血清を備えたin vitroで泡状のマクロファージを簡単にしました。これらの研究は、LCHとECDの両方で造血起源および1> 1の即時細胞前駆体と一致しています。

Langerhans cell histiocytosis (LCH) and Erdheim-Chester disease (ECD) are rare histiocytic disorders induced by somatic mutation of MAPK pathway genes. BRAFV600E mutation is the most common mutation in both conditions and also occurs in the hematopoietic neoplasm hairy cell leukemia (HCL). It is not known if adult LCH or ECD arises from hematopoietic stem cells (HSCs), nor which potential blood borne precursors lead to the formation of histiocytic lesions. In this study, BRAFV600E allele-specific polymerase chain reaction was used to map the neoplastic clone in 20 adults with LCH, ECD, and HCL. BRAFV600E was tracked to classical monocytes, nonclassical monocytes, and CD1c+ myeloid dendritic cells (DCs) in the blood, and mutations were observed in HSCs and myeloid progenitors in the bone marrow of 4 patients. The pattern of involvement of peripheral blood myeloid cells was indistinguishable between LCH and ECD, although the histiocytic disorders were distinct to HCL. As reported in children, detection of BRAFV600E in peripheral blood of adults was a marker of active multisystem LCH. The healthy counterparts of myeloid cells affected by BRAF mutation had a range of differentiation potentials depending on exogenous signals. CD1c+ DCs acquired high langerin and CD1a with granulocyte-macrophage colony-stimulating factor and transforming growth factor β alone, whereas CD14+ classical monocytes required additional notch ligation. Both classical and nonclassical monocytes, but not CD1c+ DCs, made foamy macrophages easily in vitro with macrophage colony-stimulating factor and human serum. These studies are consistent with a hematopoietic origin and >1 immediate cellular precursor in both LCH and ECD.