アテローム性動脈硬化症における血管アデノシンデアミナーゼの活性の増加とその阻害の治療可能性

目的：膜結合外酵素によって形成または分解される細胞外ヌクレオチドとアデノシンは、炎症と血栓症を調節することによりアテローム性動脈硬化症に影響を与える可能性があります。この研究の目的は、細胞外アデノシン三リン酸をリン酸ジヌクレオチドアデニン、アデニンモノリン酸、アデノシン、およびイノシンを実験的および臨床的アセロ硬化症の進行に伴うアデニンジヌクレオチド、アデノシン単リン酸、アデノシン、イノシンに変換する外部酵素間の関係を評価することを目的としています。さらに、アデノシンデアミナーゼの阻害が実験的アテローム性動脈硬化症の発症をブロックするかどうかをテストしました。 方法と結果：アポリポタンパク質E- - / - 低密度リポロタン受容体（アポリポタンパク質 - / - 密度リポプロタン受容体（アポリポタンパク質）の大動脈で、エクトヌクレオシドトリホスホ酸ジフォスホヒドロラーゼ1、エクト-5'-ヌクレオチダーゼ、およびエクト - アデノシンデアミナーゼ（EADA）の血管活性：/ - ）および野生型マウスとヒト大動脈。プラークは、大動脈全体、大動脈根、および麻薬類の青い青色染色とマクロファージの血管蓄積により、大動脈、大動脈根、および腕下腎動脈全体で分析されました。腸酵素の細胞位置は、免疫蛍光により分析されました。アテローム性動脈硬化症の進行に対するEADA阻害の効果は、APOE - / - LDLR - / - マウスの2か月のデオキシコフォルマイシン治療によって研究されました。血管EADA活性は、すでに1か月の年齢で野生型と比較すると、ApoE - / - LDLR - / - マウスで顕著に増加し、アテローム性動脈硬化症の発生に沿って進行し、10ヶ月で10倍の差に達しました。EADAの活性は、ヒト大動脈のアテローム性動脈硬化の変化と相関していました。活性化された内皮細胞とマクロファージに由来するアテローム性動脈硬化容器におけるEADAの存在量が多い。エクト-5'-ヌクレオチダーゼは、アポエ - / - ldlr - / - マウスでは、エクト-5'-ヌクレオチダーゼが適度に減少したのに対し、エクトヌクレオシドトリホスホ酸ジフォスホヒドロラーゼ1活性に変化はありませんでした。デオキシコフルマイシン治療により、ApoEの大動脈根および腕後周動脈のプラーク発達が減衰しました - / - LDLR - / - マウス、抑制された血管炎症、および内皮機能の改善。 結論：この研究は、実験的および臨床的環境の両方におけるアテローム性動脈硬化容器における細胞外ヌクレオチドとアデノシン代謝の重要性を強調しています。EADA活性の増加は、アテローム性動脈硬化症の初期段階を示し、その進行に寄与し、治療の新しい標的を表す可能性があります。

AIMS: Extracellular nucleotides and adenosine that are formed or degraded by membrane-bound ecto-enzymes could affect atherosclerosis by regulating the inflammation and thrombosis. This study aimed to evaluate a relation between ecto-enzymes that convert extracellular adenosine triphosphate to adenine dinucleotide phosphate, adenosine monophosphate, adenosine, and inosine on the surface of the vessel wall with the severity or progression of experimental and clinical atherosclerosis. Furthermore, we tested whether the inhibition of adenosine deaminase will block the development of experimental atherosclerosis. METHODS AND RESULTS: Vascular activities of ecto-nucleoside triphosphate diphosphohydrolase 1, ecto-5'-nucleotidase, and ecto-adenosine deaminase (eADA) were measured in aortas of apolipoprotein E-/- low density lipoprotein receptor (ApoE-/-LDLR-/-) and wild-type mice as well as in human aortas. Plaques were analysed in the entire aorta, aortic root, and brachiocephalic artery by Oil-Red O and Orcein Martius Scarlet Blue staining and vascular accumulation of macrophages. The cellular location of ecto-enzymes was analysed by immunofluorescence. The effect of eADA inhibition on atherosclerosis progression was studied by a 2-month deoxycoformycin treatment of ApoE-/-LDLR-/- mice. The vascular eADA activity prominently increased in ApoE-/-LDLR-/- mice when compared with wild type already at the age of 1 month and progressed along atherosclerosis development, reaching a 10-fold difference at 10 months. The activity of eADA correlated with atherosclerotic changes in human aortas. High abundance of eADA in atherosclerotic vessels originated from activated endothelial cells and macrophages. There were no changes in ecto-nucleoside triphosphate diphosphohydrolase 1 activity, whereas ecto-5'-nucleotidase was moderately decreased in ApoE-/-LDLR-/- mice. Deoxycoformycin treatment attenuated plaque development in aortic root and brachiocephalic artery of ApoE-/-LDLR-/- mice, suppressed vascular inflammation and improved endothelial function. CONCLUSIONS: This study highlights the importance of extracellular nucleotides and adenosine metabolism in the atherosclerotic vessel in both experimental and clinical setting. The increased eADA activity marks an early stage of atherosclerosis, contributes to its progression and could represent a novel target for therapy.