アザチオプリン療法とTPMTおよびNUDT15遺伝子型

アザチオプリン（ブランド名イムラン、アザサン）は、チオプリンの薬物クラスに属する免疫抑制剤です。腎臓移植の拒絶を防ぎ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、全身血管炎、関節リウマチなどの自己免疫および炎症症状を管理するために、他の薬物とともに使用されます。アザチオプリンは、主要な活性代謝産物であるチオグアニンヌクレオチド（TGN）を形成するために最初に活性化する必要があるプロドラッグです。活性代謝産物は、酵素チオプリンメチルトランスフェラーゼ（TPMT）および酵素Nudixヒドロラーゼ15（NUDT15）によって代謝および不活性化されます。したがって、いずれかの酵素の活性が低下した人は、より高いレベルのチオグアニンにさらされ、重度の骨髄抑制（骨髄抑制）を含む毒性副作用のリスクが高くなります。FDAが承認した薬物ラベルは、TPMTおよびNUDT15欠乏症のテストは、重度の骨髄毒性または骨髄抑制の繰り返しエピソードを経験する個人で考慮すべきであると述べています。FDAは、ホモ接合TPMTまたはNUDT15欠乏症、あるいはその両方を持っていることが知られている個人の代替療法を検討し、機能なしの対立遺伝子を持っている個人の投与量を減らすことを推奨しているため、より実質的な用量削減が必要になることを注意してください。TPMTまたはNUDT15不良代謝剤のいずれか（表1）（1）。TPMTおよびNUDT15遺伝子型に基づくチオグアニンの投与推奨事項は、臨床薬理遺伝学の実装コンソーシアム（CPIC、表2、表3）およびオランダの薬理遺伝学ワーキンググループ（DPWG）によっても公開されています。CPICとDPWGの両方のガイドラインは、酵素活性が低いまたは不足している個人に対して特定の用量削減を推奨しています。4）。

Azathioprine (brand names Imuran, Azasan) is an immunosuppressant that belongs to the drug class of thiopurines. It is used with other drugs to prevent kidney transplant rejection and to manage autoimmune and inflammatory conditions such as systemic lupus erythematosus, inflammatory bowel disease, systemic vasculitis, and rheumatoid arthritis. Azathioprine is a prodrug that must first be activated to form thioguanine nucleotides (TGNs), the major active metabolites. The active metabolites are metabolized and inactivated by the enzyme thiopurine methyltransferase (TPMT) and the enzyme nudix hydrolase 15 (NUDT15). Thus, individuals with reduced activity of either enzyme are exposed to higher levels of thioguanine and have a higher risk of toxicity side effects, including severe bone marrow suppression (myelosuppression). The FDA-approved drug label states that testing for TPMT and NUDT15 deficiency should be considered in individuals who experience severe bone marrow toxicities or repeated episodes of myelosuppression. The FDA recommends considering an alternative therapy for individuals who are known to have homozygous TPMT or NUDT15 deficiency, or both, and to reduce dosages for individuals who have a no function allele, cautioning that a more substantial dose reduction may be required for individuals who are either TPMT or NUDT15 poor metabolizers (Table 1) (1). Dosing recommendations for thioguanine based on TPMT and NUDT15 genotype have also been published by the Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC, Table 2, Table 3) and the Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG). Both the CPIC and DPWG guidelines recommend specific dose reductions for individuals who have low or deficient enzyme activity, including starting dose and more information on how and when to adjust the dose e.g., the time allowed to reach steady state after each dose adjustment (2-4).