ジクロロメタンと1,2-ジクロロプロパンによって誘導される変異原性に対するGSH S-トランスフェラーゼの影響

ジクロロメタン（DCM）および1,2-ジクロロプロパン（DCP）が職業性胆管癌の原因であることが示唆されています。ジハロアルカンは、GSH S-トランスフェラーゼTHETA1（GSTT1）によって代謝的に活性化され、エピソルホニウムイオンなどの生成物が生成されます。しかし、これらのジハロアルカンのGSTT1を介したステップが職業性胆管癌に関連しているかどうかは不明です。本研究では、GSTT1発現サルモネラTyphimurium TA100（TA100-GST）を使用して、DCMおよび1,2-DCPの変異原に対するGSTT1活性化の影響を調査しました。DCMの変異原性は、模擬コントロール（TA100-PCTC）と比較してTA100-GSTで有意に増加したため、GSTT1はDCMの変異原性に関与していると考えられています。HISG遺伝子の突然変異スペクトル分析により、C：GからA：TトランジョンがDCM処理されたTA100-PCTCで観察される主要な形態であることが明らかになりました。ただし、C：GからT：TA100-GSTでは、遷移が劇的に増加しました。また、TA100-PCTCと比較してTA100-GSTでN2-GSH-Me-DGのDCM-DNA付加物であるN2-GSH-Me-DGを分析しました。一方、1,2-DCPは、TA100-GSTT1のリバータントの数を増加させませんでした。突然変異スペクトル分析では、C：GからT：A遷移は、TA100-PCTCとTA100-GSTT1の両方で優勢でした。これらの発見は、GSTT1がDCP変異原性にほとんど関与していないことを示唆しており、他のメカニズムが生物活性化と結果としての遺伝毒性にとってより重要である可能性があることを示唆しています。DCMおよび/または1,2-DCP関連のヒト胆管癌の開発の根底にあるメカニズムの明確化は、職業癌に対するリスク評価と予防戦略の確立に役立つ可能性があります。

It has been suggested that dichloromethane (DCM) and 1,2-dichloropropane (DCP) are responsible for occupational cholangiocarcinoma. Dihaloalkanes are metabolically activated by GSH S-transferase theta1 (GSTT1) to yield products such as episulfonium ions. However, whether the GSTT1-mediated step of these dihaloalkanes is related to occupational cholangiocarcinoma is not known. In the present study, we investigated the influence of GSTT1 activation on the mutagenicity of DCM and 1,2-DCP using GSTT1-expressing Salmonella typhimurium TA100 (TA100-GST). Since the mutagenicity of DCM was significantly increased in TA100-GST compared with mock control (TA100-pCTC), GSTT1 is thought to be involved in the mutagenicity of DCM. Mutation spectrum analysis on the hisG gene revealed that C:G to A:T transversions were the predominant form observed in DCM-treated TA100-pCTC. However, C:G to T:A transitions were dramatically increased in TA100-GST. We also analysed the DCM-DNA adduct, N2-GSH-Me-dG, and formation of N2-GSH-Me-dG was increased in TA100-GST compared with TA100-pCTC. On the other hand, 1,2-DCP did not increase the numbers of revertants in TA100-GSTT1. In mutation spectrum analysis, C:G to T:A transitions was predominant in both TA100-pCTC and TA100-GSTT1. These findings suggest that GSTT1 has little involvement in DCP mutagenicity, and other mechanisms might be more important for bioactivation and consequent genotoxicity. Clarification of the mechanisms underlying the development of DCM- and/or 1,2-DCP-related human cholangiocarcinoma may help establish risk assessment and prevention strategies against occupational cancer.