FKBP5変異は、骨のパジェット病に関連しており、破骨細胞形成を促進します

骨のパジェット病（PDB）は、異常な局所骨のリモデリングを特徴とする一般的な代謝骨疾患であり、過度の破骨細胞骨吸収とそれに続いて混乱した骨芽細胞骨骨形成によって引き起こされます。遺伝的因子はPDB病因の重要な決定要因であり、SQSTM1、TNFSF11A、TNFRSF11B、VCP、OPTN、CSF1、DCSTAMPなど、いくつかの感受性遺伝子と遺伝子座が報告されています。本明細書では、既知の遺伝子に変異のない中国の家族性PDBの症例を報告し、FKBP5の新規C.163G> C（p.Val55Leu）変異を特定します（FK506結合タンパク質51、FKBP51、FKBP51）全エクソーム配列決定を使用してPDBに関連付けます。変異体FKBP51は、細胞のAKTリン酸化とキナーゼ活性を強化しました。FKBP51V55L KIトランスジェニックマウスを使用した破骨細胞機能の研究は、FKBP51V55Lマウスの破骨細胞前駆体がRANKLに対して過敏であり、FKBP51V55Lマウスに由来した骨細胞がFKBP51WTコントロールを示したことがあることが証明されました。破骨細胞特異的分子は、骨髄由来の単球/マクロファージ細胞（BMMS）で、骨髄由来の単球/マクロファージ細胞（BMMS）で、破骨細胞特異的分子、破骨細胞関連受容体および転写因子NFATC1が増加しました。ただし、C-FOS発現は、野生型および変異基に有意な差は示されませんでした。FKBP51V55L BMMのAktリン酸化は、RANKLに応答して上昇しました。対照的に、IκB分解、ERKリン酸化、およびLC3II発現は、野生型および変異体BMMに違いを示さなかった。マイクロCT分析により、FKBP51V55Lマウスの集中的な骨梁吸収パターンが明らかになり、変異マウスからの遠位大腿骨の3次元再構成で疑わしい骨分解骨病変が認められました。これらの結果は、変異体FKBP51V55Lが骨形成形成と機能を促進し、その後PDB開発に参加できることを示しています。

Paget's disease of bone (PDB) is a common metabolic bone disease that is characterized by aberrant focal bone remodeling, which is caused by excessive osteoclastic bone resorption followed by disorganized osteoblastic bone formation. Genetic factors are a critical determinant of PDB pathogenesis, and several susceptibility genes and loci have been reported, including SQSTM1, TNFSF11A, TNFRSF11B, VCP, OPTN, CSF1 and DCSTAMP. Herein, we report a case of Chinese familial PDB without mutations in known genes and identify a novel c.163G>C (p.Val55Leu) mutation in FKBP5 (encodes FK506-binding protein 51, FKBP51) associated with PDB using whole-exome sequencing. Mutant FKBP51 enhanced the Akt phosphorylation and kinase activity in cells. A study of osteoclast function using FKBP51V55L KI transgenic mice proved that osteoclast precursors from FKBP51V55L mice were hyperresponsive to RANKL, and osteoclasts derived from FKBP51V55L mice displayed more intensive bone resorbing activity than did FKBP51WT controls. The osteoclast-specific molecules tartrate-resistant acid phosphatase, osteoclast-associated receptor and transcription factor NFATC1 were increased in bone marrow-derived monocyte/macrophage cells (BMMs) from FKBP51V55L mice during osteoclast differentiation. However, c-fos expression showed no significant difference in the wild-type and mutant groups. Akt phosphorylation in FKBP51V55L BMMs was elevated in response to RANKL. In contrast, IκB degradation, ERK phosphorylation and LC3II expression showed no difference in wild-type and mutant BMMs. Micro-CT analysis revealed an intensive trabecular bone resorption pattern in FKBP51V55L mice, and suspicious osteolytic bone lesions were noted in three-dimensional reconstruction of distal femurs from mutant mice. These results demonstrate that the mutant FKBP51V55L promotes osteoclastogenesis and function, which could subsequently participate in PDB development.