オーロラBキナーゼ阻害剤としての2-アミノベンゾチアゾール誘導体の最適化と生物学的評価

オーロラキナーゼの異常な機能と腫瘍形成の間の強い関係が何十年も報告されてきました。その結果、オーロラキナーゼは、抗がん剤の潜在的な標的として機能します。ここでは、アミノベンゾチアゾール誘導体を、以前の阻害剤であるアミノベンゾオキサゾール誘導体のバイオソステリック補充を介したオーロラBキナーゼの新規阻害剤として特定しました。尿素結合アミノベンゾチアゾール誘導体のほとんどは、オーロラAキナーゼを介してオーロラBキナーゼに対して強力かつ選択的阻害活性を示しました。分子モデリングは、化合物15gがオーロラBキナーゼの活性部位によく結合し、必須の水素結合を形成することを示しました。強力な化合物である15gと15kが選択され、それらの生物学的効果はHeLa細胞株を使用して評価されました。これらの化合物は、Ser10でヒストンH3のリン酸化を阻害し、G2/M細胞周期停止を誘導することがわかった。報告された化合物は、抗がん治療薬としてさらに発達する可能性があることを示唆しています。

A strong relationship between abnormal functions of Aurora kinases and tumorigenesis has been reported for decades. Consequently, Aurora kinases serve as potential targets for anticancer agents. Here, we identified aminobenzothiazole derivatives as novel inhibitors of Aurora B kinase through bioisosteric replacement of the previous inhibitors, aminobenzoxazole derivatives. Most of the urea-linked aminobenzothiazole derivatives showed potent and selective inhibitory activity against Aurora B kinase over Aurora A kinase. Molecular modeling indicated that compound 15g bound well to the active site of Aurora B kinase and formed the essential hydrogen bonds. The potent compounds, 15g and 15k, were selected, and their biological effects were evaluated using HeLa cell lines. It was found that these compounds inhibited the phosphorylation of histone H3 at Ser10 and induced G2/M cell cycle arrest. We suggest that the reported compounds have the potential to be further developed as anticancer therapeutics.