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膜貫通6スーパーファミリーメンバー2（TM6SF2）のグルタミン酸からリジンへのバリアント（RS58542926-T）は、心血管疾患リスクの減少と併せて脂肪肝疾患および糖尿病の増加と関連しています。TM6SF2の効果のメディエーターを特定するために、非糖尿病のスタチンネイーブ参加者からの断面データにおけるRS58542926-Tと血清リポタンパク質/代謝産物測定の関連についてテストしました。RS58542926-TとAPOB-100粒子（β= -0.057 g/L、P = 1.99×10-14）とチロシンレベル（β= 0.0020 mmol/L、P = 1.10×10-8）の間の独立した関連性を特定し、6,929フィニッシュメンでの潜在的な交絡を制御しました。RS58542926-TとAPOB-100の関連は、Finrisk研究の2,196人のフィンランド人の独立したサンプル（βReplication= -0.029、Preplication = 0.029）で確認されました。二次分析により、VLDLおよびLDL粒子の粒子濃度、コレステロール、およびトリグリセリド（TG）含有量のRS58542926-Tの用量依存性の減少が示されました（すべての場合はP <0.001）。RS58542926-TとHDL測定の間に有意な関連性は観察されませんでした。TM6SF2 SNP RS58542926-Tおよびチロシンレベルは、MetSIMとFinriskの両方で入射T2Dリスクの増加と関連していました。VLDLの肝産生/分泌の減少、血清中のVLDL/LDL粒子のコレステロールとTGSの減少、およびチロシンレベルの増加は、RS58542926-Tが脂肪肝疾患のリスクの増加に影響を与え、心臓血管疾患の減少、および糖尿病リスクの増加に影響を与える可能性のあるメカニズムを特定します。
膜貫通6スーパーファミリーメンバー2（TM6SF2）のグルタミン酸からリジンへのバリアント（RS58542926-T）は、心血管疾患リスクの減少と併せて脂肪肝疾患および糖尿病の増加と関連しています。TM6SF2の効果のメディエーターを特定するために、非糖尿病のスタチンネイーブ参加者からの断面データにおけるRS58542926-Tと血清リポタンパク質/代謝産物測定の関連についてテストしました。RS58542926-TとAPOB-100粒子（β= -0.057 g/L、P = 1.99×10-14）とチロシンレベル（β= 0.0020 mmol/L、P = 1.10×10-8）の間の独立した関連性を特定し、6,929フィニッシュメンでの潜在的な交絡を制御しました。RS58542926-TとAPOB-100の関連は、Finrisk研究の2,196人のフィンランド人の独立したサンプル（βReplication= -0.029、Preplication = 0.029）で確認されました。二次分析により、VLDLおよびLDL粒子の粒子濃度、コレステロール、およびトリグリセリド（TG）含有量のRS58542926-Tの用量依存性の減少が示されました（すべての場合はP <0.001）。RS58542926-TとHDL測定の間に有意な関連性は観察されませんでした。TM6SF2 SNP RS58542926-Tおよびチロシンレベルは、MetSIMとFinriskの両方で入射T2Dリスクの増加と関連していました。VLDLの肝産生/分泌の減少、血清中のVLDL/LDL粒子のコレステロールとTGSの減少、およびチロシンレベルの増加は、RS58542926-Tが脂肪肝疾患のリスクの増加に影響を与え、心臓血管疾患の減少、および糖尿病リスクの増加に影響を与える可能性のあるメカニズムを特定します。
A glutamate-to-lysine variant (rs58542926-T) in transmembrane 6 superfamily member 2 (TM6SF2) is associated with increased fatty liver disease and diabetes in conjunction with decreased cardiovascular disease risk. To identify mediators of the effects of TM6SF2, we tested for associations between rs58542926-T and serum lipoprotein/metabolite measures in cross-sectional data from nondiabetic statin-naïve participants. We identified independent associations between rs58542926-T and apoB-100 particles (β = -0.057 g/l, P = 1.99 × 10-14) and tyrosine levels (β = 0.0020 mmol/l, P = 1.10 × 10-8), controlling for potential confounders, in 6,929 Finnish men. The association between rs58542926-T and apoB-100 was confirmed in an independent sample of 2,196 Finnish individuals from the FINRISK study (βreplication = -0.029, Preplication = 0.029). Secondary analyses demonstrated an rs58542926-T dose-dependent decrease in particle concentration, cholesterol, and triglyceride (TG) content for VLDL and LDL particles (P < 0.001 for all). No significant associations between rs58542926-T and HDL measures were observed. TM6SF2 SNP rs58542926-T and tyrosine levels were associated with increased incident T2D risk in both METSIM and FINRISK. Decreased liver production/secretion of VLDL, decreased cholesterol and TGs in VLDL/LDL particles in serum, and increased tyrosine levels identify possible mechanisms by which rs58542926-T exerts its effects on increasing risk of fatty liver disease, decreasing cardiovascular disease, and increasing diabetes risk, respectively.
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