ヒスタミン（H1）受容体の拮抗薬であるヒトアレルギー薬物フェキソフェナジンは、犬と猫の治療に使用できますか？Fexofenadineとの複合体における3つのH1受容体の相同性モデリング、ドッキング、および分子動的シミュレーション

ヒトヒスタミン1（H1）受容体の強力な拮抗薬であるFexofenadineは、アレルギー性鼻炎、結膜炎、アトピー性皮膚炎などのさまざまなヒトアレルギー症状を治療するために広く使用されている非seded的な第3世代の抗ヒスタミン薬です。勇気づけられて、それは犬のアトピー性皮膚炎の治療に成功しています。これは、他の犬のアレルギー状態や犬などの他の哺乳類ペットを治療する大きな可能性があるという概念を支持しています。残念ながら、抗ヒスタミン薬とヒトH1受容体との相互作用に関しては無数の研究がありますが、非ヒトPET H1に関する同様の研究はかなり少ないです。第1世代および第2世代の抗ヒスタミン薬を使用した公開された研究は、抗ヒスタミン性反応が変化し、予測不可能であることを示しています。したがって、PETに対するその有効性を調べるために、犬と猫のH1受容体の相同性モデルは、拮抗薬ドキセピン（PDB 3RZE）に結合したヒトH1受容体の結晶構造に基づいて構築され、その後、ヒト、犬、CAT H1受容体にドッキングされました。ドッキングされた複合体は、明示的な膜を使用した1000NS分子動力学（MD）シミュレーションを受けます。計算されたMM/GBSA結合エネルギーは、Fexofenadineが3つの受容体と同等に結合することを示しました。また、MDデータは結合ポーズを示し、3つの受容体の間で構造的および動的な特徴が非常に似ています。したがって、我々のデータは、犬と猫のH1関連のアレルギー条件へのフェキソフェナジンの適用をサポートしました。それにもかかわらず、ヒト、犬、猫H1受容体の微妙な全身の違いも同定されました。明らかに、これらの違いに基づいて、犬や猫のフェキソフェナジンなどの、より選択的で強力で安全な抗ヒスタミンの代替品を開発するスペースがまだあります。私たちの計算アプローチは、ヒト抗ヒスタミン薬も動物に安全かつ効率的に投与できるかどうかを予測するための迅速かつ経済的な方法を提供するかもしれません。

Fexofenadine, a potent antagonist to human histamine 1 (H1) receptor, is a non-sedative third generation antihistamine that is widely used to treat various human allergic conditions such as allergic rhinitis, conjunctivitis and atopic dermatitis. Encouragingly, it's been successfully used to treat canine atopic dermatitis, this supports the notion that it might have a great potential for treating other canine allergic conditions and other mammal pets such as dog. Regrettably, while there is a myriad of studies conducted on the interactions of antihistamines with human H1 receptor, the similar studies on non-human pet H1 are considerably scarce. The published studies using the first and second generation antihistamines drugs have shown that the antihistamine response is varied and unpredictable. Thus, to probe its efficacy on pet, the homology models of dog and cat H1 receptors were built based on the crystal structure of human H1 receptor bound to antagonist doxepin (PDB 3RZE) and fexofenadine was subsequently docked to human, dog and cat H1 receptors. The docked complexes are then subjected to 1000ns molecular dynamics (MD) simulations with explicit membrane. Our calculated MM/GBSA binding energies indicated that fexofenadine binds comparably to the three receptors; and our MD data also showed the binding poses, structural and dynamic features among three receptors are very similar. Therefore, our data supported the application of fexofenadine to the H1 related allergic conditions of dog and cat. Nonetheless, subtle systemic differences among human, dog and cat H1 receptors were also identified. Clearly, there is still a space to develop a more selective, potent and safe antihistamine alternatives such as Fexofenadine for dog or cat based on these differences. Our computation approach might provide a fast and economic way to predict if human antihistamine drugs can also be safely and efficaciously administered to animals.