日本の難聴患者におけるPOU4F3変異スクリーニング：大規模なDNAシーケンスベースの分析では、常染色体優性難聴に関連する新規バリアントを特定しました

転写因子遺伝子のバリアントであるPOU4F3は、常染色体優性非陰腫瘍遺伝性難聴DFNA15の原因です。現在までに、Pou4f3の完全な削除を含む14のバリアントが、さまざまな民族グループでHLを引き起こすことが報告されています。本研究では、日本の人口におけるDFNA15の有病率と臨床的特徴を明確にするために、POU4F3バリアントの遺伝的スクリーニングを大規模な日本の難聴（HL）患者に対して実施しました。68の標的候補遺伝子の非常に並列DNAシーケンスを2,549人の無関係な日本のHL患者（発端者）で利用して、HLの原因となるゲノム変動を特定しました。POU4F3バリアント患者の詳細な臨床的特徴を医療チャートから収集し、分析しました。新規12 POU4F3の可能性のある病原性バリアント（6つのミスセンスバリアント、3つのフレームシフトバリアント、3つのナンセンスバリエーション）は、オブタソームドミナントHLを示す602科の15の発端者（2.5％）で成功裏に特定されましたが、他の1,947の賛否両論ではバリエーションは検出されませんでした。劣性または継承パターン不明HL。POU4F3バリアントを抱える患者の聴覚投資型構成を取得するために、発端者とその影響を受けた家族のオーディオグラムと前庭症状を収集しました。バリアントを所有する15の家族の24人の合計24人のオーディオ投資表現型は、進行性HLによって特徴付けられ、発症年齢の大きな変動と前庭症状の有無にかかわらず重症度が観察されました。純粋なトーンのオーディオグラムは、最も一般的な構成を中周波数HLタイプとして示した後、高周波HLタイプが続き、非対称性が影響を受ける個人の約20％で観察されました。年齢と純粋なトーンの平均との関係の分析は、切り捨てられたバリアントを持つ個人が、非頻繁なバリアントを持つ人よりも早期の発症とHLの進行が遅いことを示すことを示唆しています。本研究は、POU4F3のバリアントが常染色体優性HLの一般的な原因であることを示した。

A variant in a transcription factor gene, POU4F3, is responsible for autosomal dominant nonsyndromic hereditary hearing loss, DFNA15. To date, 14 variants, including a whole deletion of POU4F3, have been reported to cause HL in various ethnic groups. In the present study, genetic screening for POU4F3 variants was carried out for a large series of Japanese hearing loss (HL) patients to clarify the prevalence and clinical characteristics of DFNA15 in the Japanese population. Massively parallel DNA sequencing of 68 target candidate genes was utilized in 2,549 unrelated Japanese HL patients (probands) to identify genomic variations responsible for HL. The detailed clinical features in patients with POU4F3 variants were collected from medical charts and analyzed. Novel 12 POU4F3 likely pathogenic variants (six missense variants, three frameshift variants, and three nonsense variants) were successfully identified in 15 probands (2.5%) among 602 families exhibiting autosomal dominant HL, whereas no variants were detected in the other 1,947 probands with autosomal recessive or inheritance pattern unknown HL. To obtain the audiovestibular configuration of the patients harboring POU4F3 variants, we collected audiograms and vestibular symptoms of the probands and their affected family members. Audiovestibular phenotypes in a total of 24 individuals from the 15 families possessing variants were characterized by progressive HL, with a large variation in the onset age and severity with or without vestibular symptoms observed. Pure-tone audiograms indicated the most prevalent configuration as mid-frequency HL type followed by high-frequency HL type, with asymmetry observed in approximately 20% of affected individuals. Analysis of the relationship between age and pure-tone average suggested that individuals with truncating variants showed earlier onset and slower progression of HL than did those with non-truncating variants. The present study showed that variants in POU4F3 were a common cause of autosomal dominant HL.