組換えAAV8を介したCDNFの分散媒介性遺伝子送達は、ラットをメタンフェタミン神経毒性から保護します

メタンフェタミン（METH）は、高用量で摂取または慢性的に乱用した場合、実験的な動物と人間に有意な神経毒性を発揮します。長期虐待者はドーパミンレベルを低下させ、パーキンソン病（PD）を発症する可能性が高くなります。現在までに、ニューロンのメス誘発性損傷を治療する薬はほとんどありません。グリア細胞株由来の神経栄養因子（GDNF）は、METHの神経毒性投与量のドーパミン枯渇効果を低下させることが以前に示されています。しかし、6-OHDA毒性に対するドーパミン作動性ニューロンを保護する際にGDNFよりも特異的かつ効率的であると報告されている脳性ドーパミン神経栄養因子（CDNF）の効果は、MetH神経毒性を減衰させる際に決定されていません。したがって、本研究の目的は、in vitroおよびin vivoでのドーパミン作動性系へのMETH誘発性損傷に対するCDNFの神経保護効果を評価することを目的としています。in vitroで、CDNFタンパク質は生存率を増加させ、METH処理PC12細胞のチロシンヒドロキシラーゼ（TH）損失を減少させました。in vivoでは、組換えアデノ関連ウイルスによって媒介されるヒトCDNF過剰発現後のラットにメスを投与しました。結果は、脳内のCDNFの過剰発現が、METH誘発ドーパミンと線条体のTHの損失を減衰させる可能性があるが、METH誘発性高熱症を下げることができないことを実証した。

Methamphetamine (METH) exerts significant neurotoxicity in experimental animals and humans when taken at high doses or abused chronically. Long-term abusers have decreased dopamine levels, and they are more likely to develop Parkinson's disease (PD). To date, few medications are available to treat the METH-induced damage of neurons. Glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) has been previously shown to reduce the dopamine-depleting effects of neurotoxic doses of METH. However, the effect of cerebral dopamine neurotrophic factor (CDNF), which has been reported to be more specific and efficient than GDNF in protecting dopaminergic neurons against 6-OHDA toxicity, in attenuating METH neurotoxicity has not been determined. Thus, the present study aimed to evaluate the neuroprotective effect of CDNF against METH-induced damage to the dopaminergic system in vitro and in vivo. In vitro, CDNF protein increased the survival rate and reduced the tyrosine hydroxylase (TH) loss of METH-treated PC12 cells. In vivo, METH was administered to rats following human CDNF overexpression mediated by the recombinant adeno-associated virus. Results demonstrated that CDNF overexpression in the brain could attenuate the METH-induced dopamine and TH loss in the striatum but could not lower METH-induced hyperthermia.