コンテキスト固有の代謝モデルの予測における代替Optimaの効果について

実験データをゲノムスケールの代謝モデルに統合すると、フラックス予測が大幅に改善される可能性があります。これは、特定の細胞や組織の種類など、予測をより現実的なコンテキスト固有のドメインに制限することによって達成されます。データを統合するためのいくつかの計算アプローチが、コンテキスト固有の（サブ）モデルまたはフラックス分布を一般的に取得することが提案されています。ただし、これらのアプローチは、基礎となる最適化問題の代替オプティマの可能性があるため、等しく有効であるが潜在的に異なるモデルまたはフラックス分布の多数につながる可能性があります。この問題は、コンテキスト固有の予測に曖昧さをもたらしますが、特にモデルの再構成の場合、一般的には認識されていません。この研究では、4つの最先端のコンテキスト固有のデータ統合アプローチにおける代替Optimaの影響を分析し、フラックス分布と/または代謝モデルの両方を提供します。この目的のために、3つの計算方法を提示し、それらを2つの特定のケーススタディに適用します。シロイヌナズナの代謝モデルにおける遺伝子発現データの統合からの葉特異的予測と、さまざまな実験データソースを持つヒトモデルから導出された肝臓固有の再構成。これらの方法を適用すると、次の結果を得ることができます。（i）葉および肝臓固有の場合の代替フラックス分布の空間をサンプリングし、予測の曖昧さを定量化します。さらに、データ統合中にℓ1統合を含めると、どちらの場合も曖昧さがどのように減少するかを示します。（ii）評価されたモデル再構成アプローチのそれぞれに最適な代替葉および肝臓固有のモデルのセットを生成します。同じコンテキストの代替モデルには、異なる反応の顕著な割合が含まれていることを実証します。さらに、モデルのスパース性と代謝機能の慎重なバランスは、代替モデル間の不一致を減らすのに役立つことを示します。最後に、我々の調査結果は、コンテキスト固有の代謝モデルの予測をあまり曖昧にするために、代替の最適化を考慮に入れる必要があることを示しています。

The integration of experimental data into genome-scale metabolic models can greatly improve flux predictions. This is achieved by restricting predictions to a more realistic context-specific domain, like a particular cell or tissue type. Several computational approaches to integrate data have been proposed-generally obtaining context-specific (sub)models or flux distributions. However, these approaches may lead to a multitude of equally valid but potentially different models or flux distributions, due to possible alternative optima in the underlying optimization problems. Although this issue introduces ambiguity in context-specific predictions, it has not been generally recognized, especially in the case of model reconstructions. In this study, we analyze the impact of alternative optima in four state-of-the-art context-specific data integration approaches, providing both flux distributions and/or metabolic models. To this end, we present three computational methods and apply them to two particular case studies: leaf-specific predictions from the integration of gene expression data in a metabolic model of Arabidopsis thaliana, and liver-specific reconstructions derived from a human model with various experimental data sources. The application of these methods allows us to obtain the following results: (i) we sample the space of alternative flux distributions in the leaf- and the liver-specific case and quantify the ambiguity of the predictions. In addition, we show how the inclusion of ℓ1-regularization during data integration reduces the ambiguity in both cases. (ii) We generate sets of alternative leaf- and liver-specific models that are optimal to each one of the evaluated model reconstruction approaches. We demonstrate that alternative models of the same context contain a marked fraction of disparate reactions. Further, we show that a careful balance between model sparsity and metabolic functionality helps in reducing the discrepancies between alternative models. Finally, our findings indicate that alternative optima must be taken into account for rendering the context-specific metabolic model predictions less ambiguous.