WIPI3およびWIPI4βプロペラは、オートファジーの制御におけるLKB1-AMPK-TSCシグナル伝達回路の足場です

オートファジーはAMPKとMTORによって制御され、どちらもULK1と関連し、オートファゴソーム形成の前提条件であるホスファチジルイノシトール3-リン酸（PTDINS3P）の産生を制御します。ここでは、WIPI3およびWIPI4は、PTDINS3P産生の上流のオートファジーの信号制御を足場にし、新生オートファゴソームでのWIPI1-WIPI2のPTDINS3Pエフェクター関数に役割を果たしていることを報告します。LKB1を介したAMPK刺激に応じて、WIPI4-ATG2はWIPI4-ATG2/AMPK-ULK1複合体から放出され、FIPI3がFIP200と複雑なWIPI3を制御する新生のオートファゴソームに移行します。上流では、WIPI3はリソソームでAMPK活性化TSC複合体と関連し、mTORを調節します。私たちのWIPI相互作用分析は、オートファジー信号制御とオートファゴソーム形成を相互接続するWIPIタンパク質の足場関数を明らかにしています。我々の官能的なキナーゼスクリーニングは、WIPI4を介して直接シグナルを生成するLKB1を介したAMPK刺激との間の新しい調節リンクを明らかにし、AMPK関連キナーゼNuak2とBRSK2がWIPI4を介してオートファジーを調節することを示します。

Autophagy is controlled by AMPK and mTOR, both of which associate with ULK1 and control the production of phosphatidylinositol 3-phosphate (PtdIns3P), a prerequisite for autophagosome formation. Here we report that WIPI3 and WIPI4 scaffold the signal control of autophagy upstream of PtdIns3P production and have a role in the PtdIns3P effector function of WIPI1-WIPI2 at nascent autophagosomes. In response to LKB1-mediated AMPK stimulation, WIPI4-ATG2 is released from a WIPI4-ATG2/AMPK-ULK1 complex and translocates to nascent autophagosomes, controlling their size, to which WIPI3, in complex with FIP200, also contributes. Upstream, WIPI3 associates with AMPK-activated TSC complex at lysosomes, regulating mTOR. Our WIPI interactome analysis reveals the scaffold functions of WIPI proteins interconnecting autophagy signal control and autophagosome formation. Our functional kinase screen uncovers a novel regulatory link between LKB1-mediated AMPK stimulation that produces a direct signal via WIPI4, and we show that the AMPK-related kinases NUAK2 and BRSK2 regulate autophagy through WIPI4.