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外傷性脳損傷（TBI）は、長期の運動および認知機能障害につながる可能性があり、これは少なくとも部分的に血液脳関門（BBB）の破壊に起因する可能性があります。しかし、TBI後のBBBの破壊の根底にあるメカニズムは、これまでのところよく理解されていません。Na+-K+-2Cl-共輸送体アイソフォーム1（NKCC1）は、細胞内K+およびCl-を増加させることにより細胞内イオン恒常性を維持する普遍的に発現したイオン輸送体です。脳卒中モデルで特徴付けられたNKCC1は、虚血性脳のさまざまな細胞タイプで活性化され、BBBの破壊、脳浮腫、および神経細胞死を媒介すると考えられています。この研究では、NKCC1の阻害がTBIマウスモデルのBBB破壊から保護することにより、神経学的転帰を改善する可能性があるという仮説をテストしました。成体雄C57BL/6 jマウスまたはNKCC1欠損マウスに、皮質衝撃を制御した（CCI）。遺伝的ベースのNKCC1枯渇の代替として、選択的NKCC1阻害剤であるブメタニドが、CCIの15分後、その後6時間ごとに48時間ごとに投与されました（25 mg/kg、i.p。）。短期の感覚運動機能の回復は、ロタロッド、シリンダーテスト、グリッドウォーキング、足断層テストによって決定されました。BBBの完全性は、Evans Blueの拡大、脳水の含有量、およびタイト接合タンパク質の発現レベルを測定することにより、CCI後48時間で調べられました。我々の結果は、ブメタニドの投与またはNKCC1の遺伝的枯渇がTBIに対する短期神経学的回復を改善したことを明らかにしました。ブメタニド治療は、脳水の含有量とBBB漏れを著しく減少させ、MMP-9発現の減少と密着タンパク質の分解を防ぐことと相関していました。これらの発見は、TBI後のBBB破壊の媒介におけるNKCC1活性化の重要な役割を示唆しています。したがって、NKCC1阻害は、臨床TBIの神経学的転帰を改善する可能性を提供する可能性があります。
外傷性脳損傷（TBI）は、長期の運動および認知機能障害につながる可能性があり、これは少なくとも部分的に血液脳関門（BBB）の破壊に起因する可能性があります。しかし、TBI後のBBBの破壊の根底にあるメカニズムは、これまでのところよく理解されていません。Na+-K+-2Cl-共輸送体アイソフォーム1（NKCC1）は、細胞内K+およびCl-を増加させることにより細胞内イオン恒常性を維持する普遍的に発現したイオン輸送体です。脳卒中モデルで特徴付けられたNKCC1は、虚血性脳のさまざまな細胞タイプで活性化され、BBBの破壊、脳浮腫、および神経細胞死を媒介すると考えられています。この研究では、NKCC1の阻害がTBIマウスモデルのBBB破壊から保護することにより、神経学的転帰を改善する可能性があるという仮説をテストしました。成体雄C57BL/6 jマウスまたはNKCC1欠損マウスに、皮質衝撃を制御した（CCI）。遺伝的ベースのNKCC1枯渇の代替として、選択的NKCC1阻害剤であるブメタニドが、CCIの15分後、その後6時間ごとに48時間ごとに投与されました（25 mg/kg、i.p。）。短期の感覚運動機能の回復は、ロタロッド、シリンダーテスト、グリッドウォーキング、足断層テストによって決定されました。BBBの完全性は、Evans Blueの拡大、脳水の含有量、およびタイト接合タンパク質の発現レベルを測定することにより、CCI後48時間で調べられました。我々の結果は、ブメタニドの投与またはNKCC1の遺伝的枯渇がTBIに対する短期神経学的回復を改善したことを明らかにしました。ブメタニド治療は、脳水の含有量とBBB漏れを著しく減少させ、MMP-9発現の減少と密着タンパク質の分解を防ぐことと相関していました。これらの発見は、TBI後のBBB破壊の媒介におけるNKCC1活性化の重要な役割を示唆しています。したがって、NKCC1阻害は、臨床TBIの神経学的転帰を改善する可能性を提供する可能性があります。
Traumatic brain injury (TBI) can lead to long-term motor and cognitive dysfunction, which can be at least partly attributed to blood-brain barrier (BBB) disruption. The mechanisms underlying post-TBI BBB disruption, however, are poorly understood thus far. Na+-K+-2Cl- cotransporter isoform 1 (NKCC1) is a universally expressed ion transporter that maintains intracellular ion homeostasis by increasing intracellular K+ and Cl-. Having been characterized in stroke models, NKCC1 is activated in various cell types in the ischemic brain, and is thought to mediate BBB disruption, brain edema, and neuronal cell death. In this study, we tested the hypothesis that inhibition of NKCC1 may improve neurological outcomes via protecting against BBB disruption in a TBI mouse model. Adult male C57BL/6 J mice or NKCC1 deficient mice were subjected to controlled cortical impact (CCI). As an alternative to the genetic-based NKCC1 depletion, bumetanide, a selective NKCC1 inhibitor, was administrated (25 mg/kg, i.p.) 15 min after CCI and then every 6 h up to 48 h. Short-term sensorimotor function recovery was determined by rotarod, cylinder test, grid walking and foot fault test. BBB integrity was examined at 48 h post-CCI by measuring Evans blue extravasation, brain water content, and expression levels of tight junction proteins. Our results revealed that administration of bumetanide or genetic depletion of NKCC1 improved short-term neurological recovery against TBI. Bumetanide treatment markedly decreased brain water content and BBB leakage, correlated with reduction of MMP-9 expression and preventing the degradation of tight junction proteins. These findings suggest an important role of NKCC1 activation in mediating BBB disruption after TBI. Thus, NKCC1 inhibition may offer the potential for improving neurological outcomes in clinical TBI.
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